Abstrakta přednášek - Astma Litomyšl 2017

Abstrakta přednášek

 


Astma, alergie a roztoči

Jiří Novák, Immuno-flow, Praha. (zpět na seznam abstrakt)


Souvislost bytového prachu s astmatem byla pozorována již v 18. století. V r. 1920 Cook a Kern, nezávisle na sobě, informovali o vysokém výskytu reakce okamžité přecitlivělosti na extrakt bytového prachu. Ve stejné době byla s úspěchem provedena terapie astmatu minimalizcí množství bytového prachu (Van Leeman). Šlo tak vlastně o první pokusy o léčbu eliminací alergenů domácího prostředí. V šedesátých letech způsobilo všeobecný údiv zjištění, že alergizující škodlivina v bytovém prachu není chemického, ale biologického původu. Klinický stav astmatiků koreloval s množstvím roztočů Dermatophagoides ve zkoumaném prachu. Nárůst poznatků o roztočové alergii a o oprávněnosti léčby astmatu zaměřené tímto směrem se stále zrychluje a upřesňuje. Nebylo by proto racionální, aby na podkladě některých kusých a nepodložených informací nebyly aplikovány v praxi.

Průduškové astma je podle současných názorů syndrom, zahrnující více nosologických jednotek s podobnými klinickými i patologicko anatomickými rysy. Jejich definitivní výčet a rozdělení nejsou dokončeny, tak jak není přesně zmapován vznik jednotlivých forem tohoto onemocnění.

Řetězce patofysiologických procesů, odvíjející se od jednotlivých příčin, se u všech podob astmatu sbíhají v místech chronického zánětu dýchacích cest, bronchiální hyperreaktivity a variabilní obstrukce. Proto také léčba astmatu má společný základ v  protizánětlivé a bronchodilatační medikaci. Přes velikou účinnost a uplatnění má však tato farmakoterapie své bezpečnostní i indikační limity: a) Systémové nežádoucí účinky inhalačních kortikosteroidů (IKS) jsou známé od 70. let minulého století. b) Indikací IKS je pouze astma persistentní podle schválených klasifikací (1,2). c) IKS nepostihují příčiny stavu, ale jejich následky. Z těchto i dalších důvodů jsou formulovány indikace i jiných, kauzálnějších metod léčby. U alergického astmatu je to především eliminace alergenů a specifická alergenová imunoterapie.

Astma alergické je možné vyčlenit z heterogenního komplexu astmatických onemocnění do samostatné podjednotky. Jeho nejčastější příčinou jsou roztočové alergeny. Ani samostatnost alergického astmatu mezi jeho ostatními fenotypy není však jednoznačná. Imunopatologické procesy neprobíhají podle uměle vytvořených kategorií a schemat, ale překrývají se. Různé funkce imunitních informačních působků tvoří spletitou síť při málo zřejmých klinických významech, takže spíše než přehlednou tabulku z učebnice vytváří in vivo cytokiny a chemokiny nepřehlednou pleitropní změť různých účinků, příčin a následků. Proto ani v případě roztočové alergie jako příčině astmatu nelze stanovit, do jaké míry je alergie hlavní příčinou stavu. Anebo kdy to jsou nejrůznější jiné, nealergické imunopatologické děje, spouštěné interakcí roztočových glykoproteinů s imunitním aparátem.

Senzibilizace na roztoče a astma. Roztoči bytového prachu se ve Střední Evropě vyskytují ve všech obývaných oblastech, alergie na roztoče je u astmatiků nejčastější alergií. Přecitlivělost na roztočové alergeny postihuje přibližně 85 % dětských alergiků a také vysoký počet dospělých. Pravděpodobnost astmatu u dětí s IgE mediovanou alergií na roztoče je průměrně asi desetinásobná oproti jedincům bez této alergie. Světový workshop o roztočích 2007 shrnul biologické a imunogenní vlastnosti roztočů i fylogenetické a patogenní souvislosti(3).

Velikost tvorby specifických IgE proti roztočovým alergenům, tedy stupeň sensibilizace, je lineárně závislá na velikosti expozice k těmto alergenům. Koncentraci těchto IgE zase odpovídá riziko vzniku a udržování astmatu.

Vdechování roztočových alergenů navozuje chronický eosinofilní zánět dýchacích cest. Způsobuje vznik bronchiální hyperreaktivity, nejde jen o podpůrný moment, ale o vyvolávající faktor. Indukuje akutní symptomy i exacerbace astmatu. V důsledku přetrvávající inhalace roztočových alergenů může u alergika docházet také k postupnému a trvalému zhoršování průběhu astmatu a tím i vleklých dechových potíží a funkce plic (tab.1). Roztočová alergie je i jednou z příčin těžké formy tohoto onemocnění. Alergeny roztočů bytového prachu také často způsobují zvýšenou vnímavost dýchacího systému vůči virové infekci a tím mohou disponovaného jedince směřovat k manifestaci astmatu. Také chronická alergická rýma a atopický ekzém, které jsou někdy roztočovými alergeny vyvolány, mohou hrát roli v genesi astmatu.

Roztoči a alergeny. Alergologicky nejvýznamnější roztoči jsou zařazeni do čeledi pyroglyphidae, známí jako roztoči bytového prachu. Z nich jsou nejčastější příčinou alergie členové rodu Dermatophagoides, zejména druhy D. pteronyssinus, farinae a microceras. Z rodu Euroglyphus je to druh E. maynei. Taxonomie roztočů je orientačně znázorněna na tab. 2. Alergickou reakci na roztoče způsobuje z evolučních důvodů neobvykle vysoký počet jednotlivých roztočových alergenů, v současné době je jich známo celkem 23 skupin. Jenom Dermatophagoides farinae produkuje podle dosavadních informací alergeny 14 různých skupin, přitom 7 z nich splňuje definici alergenů hlavních (der f 1,2,10,11,14,15,18). V případě D. pteronyssinus je to celkem 17 skupin alergenů, z toho 5 hlavních. Jde o der p 1,2,3,7,11 (tab. 3). Jednotlivé skupiny alergenů byly ustanoveny na základě stejné funkce, podobné struktury a dalších vlastností. Stejné alergenové skupiny se často vyskytují u více roztočových druhů, např. 2. skupinu produkují Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, Bloomia tropicalis, Euroglyphus maynei, Lepidoglyphus destructor a Glycyphagus domesticus (tab. 3). Alergeny jednotlivých skupin při srovnání mezi různými druhy roztočů nejsou identické. Vykazují jen různě vysoké procento homologních aminokyselinových sekvencí (80-85%) s různě významnými odlišnostmi pro jejich alergenicitu (4) a s kolísající pravděpodobností vzniku zkřížených reakcí. Různé skupiny roztočových alergenů se však mezi sebou odlišují zcela, např. der p1 vs. der p2. Současná tvorba specifických protilátek IgE proti různým druhům roztočů ( např. D. pteronyssinus a D. farinae) je dána někdy tím, že jsou dotyčné druhy společně přítomny v bytovém prostředí, nikoli tedy zkříženou reakcí (3). D. pteronyssinus je podle DNA analýzy evolučně mnohem podobnější E. maynei než D. farinae. Vlastnosti roztočových alergenů se během stamiliónů let vývoje měnily i konzervovaly a ve srovnání s jinými organismy jsou podobné spíše plísňovým alergenům než evolučně podstatně mladším alergenům savců (tab.6).

Zkřížené reakce mezi různými druhy roztočů nejsou tak časté, jak se někdy předpokládá (2).

Z výše uvedeného zjištění také vyplývá, že není lhostejné, na kterého roztoče je pacient alergický a stejně tak na jakou skupinu alergenů. Je možné předpokládat, že jednotlivé roztočové alergeny budou v budoucnu zohledněny v testačních i léčebných vakcinách a laboratorních diagnosticích.

Jednotlivé roztočové alergeny mají nestejný význam pro vývoj astmatu a alergie. Liší se různou imunogenitou i alergenicitou. Při hodnocení alergenicity jednotlivých roztočových alergenů nezáleží pouze na frekvenci pozitivity anti IgE protilátek. Je nutné odlišovat a zohledňovat také potenci k velikosti tvorby anti IgE ( v absolutních hodnotách nebo v procentech titrů ke směsnému roztočovému extraktu).

Za nejvíce potentní roztočové alergeny se považují alergeny 1. a 2. skupiny s indukcí tvorby asi 50 % specifických IgE u D. pteronyssinuss), středně potentní jsou ve 4. 5. a 7. skupině (10 % spec. IgE). Zbylých 40 % specifických IgE navozují ostatní alergenové skupiny. V současnosti se považují za vysoce významné alergeny, náležící do skupin 11 (paramyosin), 14 (velká skupina alergenů vážících lipidy a 15 (chitinása). Nejde však pouze o výši titrů protilátek. Například roztočový ferritin navozuje silnou proliferační odpověď T lymfocytů. Proteolytické enzymy jsou zastoupeny v 1., 3., 6. a 9. skupině. Nealergické, ale imunopatologické účinky např. u 3., 6. a 9. skupiny mohou být velmi významné i přes jejich nižší alergenicitu, takže by mohly svým významem a patogenitou převyšovat i patogenní účinnost jiných skupin.

Produkce specifických protilátek IgE nebo pozitivní prick testy ještě nutně neznamenají přítomnost alergického onemocnění. Naopak nepřítomnost alergie I. či IV. typu ještě neznamená, že roztočové alergeny neškodí jinými mechanismy.

Mechanismy působení. Novější poznatky odhalily větší počet odlišných cest působení roztočových alergenů na imunitní systém. Vedle alergické reakce I. a IV. typu jde o různé další cesty indukce imunitní odpovědi na roztočové glykoproteiny (tab. 4)

Vazba roztočových cysteinových a serinových proteáz na proteázami aktivovatelné receptory slizničních epitelií (PAR) vede v případě PAR-2 k jejich rozštěpení a tím k aktivaci a tvorbě chemokinů ? i ?. U astmatiků tak dochází ke zvýšené produkci chemokinových ligand s cysteinovými jednotkami, např. CCL–2 (MCP-1). V tomto případě dochází v důsledku jeho vazby na receptor CCR–2 k atrakci dendritických buněk do epitelu. Podobně dochází ke zvýšené produkci CCL5/Rantes a jeho působení cestou CCR5. Působením roztočových proteáz narůstá i produkce i C-X-C ligand 10 a dalších různých chemokinů.

Stimulace bronchiálních epiteliových buněk alergenem Der p1 vede také ke zvýšení migrace CD34+ prekursorů Langerhansových buněk, závislých na ligandu CCL-20 cestou exprese CCR-6 u astmatiků, ale nikoli u jedinců bez astmatu.

PAR-1 je na rozdíl od PAR-2 působením cysteinových proteáz inaktivován.

PAR 1– 4 jsou však nejen regulátory přenosu informace z epitelií na antigen předkládající buňky, ale také indukují zánětovou reakci prostřednictvím dalších buněk. Jsou přítomny také na lymfocytech, eosinofilech, mastocytech i jinde. Jejich stimulace je podněcuje k adhezi, aktivaci, degranulaci a produkci cytokinů. Dále stimulace PAR vede k uvolnění neuropeptidů z neuronů. Také navozuje zvýšení kontraktility hladkých svalů a proliferaci fibroblastů. Roztočové proteázy tak mohou způsobovat klíčové patofysiologické děje u astmatu.

V poslední době bylo zjištěno, že aktivace PAR 2 roztočovými proteázami má v případě současného působení ostatních roztočových alergenů základní význam pro zvrat imunitní tolerance v alergii (5).

Enzymatické působení roztočových proteáz navíc rozrušuje mezibuněčné spoje mezi epiteliemi. Usnadňuje tak prostup roztočových alergenů do podpovrchových struktur sliznic a také prostup jiných alergenů a škodlivin celkovým vzestupem permeability epitelií dýchacích cest. Intercelulární junkce jsou utěsněny proteiny s názvy occludin a claudiny. Tyto bílkoviny se skládají z několika částí, intracelulární doména je zakotvena v aktinovém skeletu buňky. Jednou z jejich funkcí je přenos informací o zevních škodlivinách do nitra buňky. Rozrušení extracelulárních domén occludinu a claudinů roztočovými proteázami vede cestou poruchy transdukce signálů k narušení reparačních procesů uvedených i dalších struktur pro informační kolaps v buňce.

Roztočové alergeny se obzvláště po manipulaci s lůžkem a lůžkovinami mohou dostat v hrudkách jejich exkrementů do vzduchu. V ovzduší místností se svojí hmotností a průměrnou velikostí 30 ?m řadí mezi frakci velkých a těžkých částeček bytového prachu, které mají tendenci se rychle usazovat na povrchy (tab.5).

Již po mnoho let je známo a bylo opakovaně potvrzeno, že za jednu hodinu po rozvíření bytového prachu zůstává ve vzduchu rozptýleno méně než 0,1% původního množství roztočového alergenu. Jde o velmi nízká, podprahová kvanta. V domácnostech s normálními aktivitami bylo za běžných okolností naměřeno 20 – 60 pg(!) der p1/m3 (6). Proto většina autorů nemohla běžnými metodami 1. a 2. skupinu roztočových alergenů v ovzduší místností vůbec detekovat. Z toho vyplývá i neúčinnost čističek vzduchu a jonizátorů na redukci roztočových alergenů v bytě. Nemohou odstraňovat ze vzduchu alergeny, které tam nejsou (6). Převážná většina roztočových alergenů se dostává do organismu inhalací z minimální vzdálenosti od nosu či úst. Jejich hlavním zdrojem jsou polšáře, pokrývky a matrace. Tvrzení, že výplně polštářů a pokrývek z dutého vlákna se nezakládá na výsledcích měření. Bylo opakovaně prokázáno, že v dutém vláknu se vyskytuje přibližně 8 x více roztočových alergenů než v peří (7).

Snižování inhalace roztočových alergenů a kontaktů kůže s nimi má jednoznačně začínat intervencí v lůžku pacienta schválenými a známými postupy. Bez tohoto kroku jsou jiné pokusy o redukci roztočů v bytě neúčinné. Jde o základní způsob léčby průduškového astmatu, spojeného s alergií na roztoče.

Pokud jsou opatření k redukci roztočových alergenů správně provedená, mohou množství alergenů v bytě podstatně snížit(8). Existuje reálná možnost touto cestou podstatně zlepšit průběh alergického onemocnění včetně astmatu anebo zamezit jeho rozvoji (tab. 6).

Uznávané studie prokázaly příznivý účinek protiroztočových opatření v lůžku na redukci protizánětlivé léčby(9), funkci plic(10), bronchiální hyperreaktivitu(11) a zánět dýchacích cest (12). Zatímco možnost ovlivnění remodelace průdušek aplikací samotných inhalačních kortikosteroidů se nepodařilo cestou medicíny založené na důkazech prokázat (Shields M., EAACI, Barcelona 2008), IKS aplikované při současné eliminaci roztočových alergenů příznivý účinek měly, včetně zlepšení peribronchiální fibrosy i zbytnění hladké svaloviny bronchů (12).

Nejde tedy jen o tlumení projevů nemoci jako v případě farmakoterapie. K negaci účinnosti opatření proti roztočům (a tím ke zvyšování tlaku na konzumaci farmak) bývá používána studie A. Woodcocka (13), která nezjistila klinický účinek bariérové metody redukce bytových alergenů u astmatiků těžšího stupně dospělého věku. Následně se však prokázalo, že tato studie je metodicky naprosto nevyhovující a v zásadním rozporu s medicínou založenou na důkazech(14). Podlehla velmi silné kritice na mezinárodních fórech a v zahraničním i našem tisku.

Eliminace alergenů byla již dříve zařazena do mezinárodních i národních doporučení pro management astmatu (1). Přesto znalosti našich pacientů zdravotníků na toto téma jsou často nevyhovující. Potvrdil to i průzkum informovanosti rodičů dětských roztočových alergiků v Litomyšli. Proto by se edukaci pacientů o roztočové alergii měla věnovat zvýšená pozornost (15).

Literatura:
1. National Heart Lung and Blood Institute, NAEP. Expert Panel Report 3. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda: National Institutes of Health. 2007.
2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2007.
3. Platts Mills TAE. House dust mites workshop. World Allergy congress in Thailand. 2007.
4. www.allergom.org
5. Ebeling C., Lam T., Gordon J.R. et al. Proteinase-activated receptor-2 promotes allergic sensitisation to an inhaled antogen through a TNF-mediated pathway. Journal of Immunology. 179 (5) 2007; 2910-17.
6. Platts Mills TAE, Vervloet D., Thomas R. Wayne, Chapman M.D. et al. Inbdoor allerens and asthma: Report of the third international workshop. J Allergy Clin Immunol 1997, 100, S1 – S24.
7. Custovic A., Hallam C., Woodcock H. et al. Syntetic pillows contain higher level of cat and dog allergen than feather pillows. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 71 – 73.
8. Custovic A Simpson BM, Simpson A et al: Manchester Asthma and Allergy Study: low - allergen environment can be achieved and maintained during pregnancy and in early life. Allergy Clin. Immunol 2000; 105: 252-258
9. Halken S., Host A, Niklassen U et al. Effect of mattress and pillow ecasings on children with asthma and house dust allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (1) 169 –176.
10. Van Den Beml L, Van Knapen L, De Vries MP et al. Clinical effectivness of a mite allergen – impermeable bed covering system in asthmatic mite – sensitive patients. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (4) 858-862.
11. Ehnert B., Lau-Schadendorf S, Weber A et al. Reducing domestic exposure to dust mite allergen reduces bronchial hyperreactivity in sensitive children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992, 90:135-138.
12. Cho JI, Miller M, Mc Elwain K et al. Combination of corticosteroid therapy andallergen avoidance reverses allergen – induced airway remodelling. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:1116-22.
13. Woodckock A, Forster L, Matthexs E et al. Control of exposure to Mite Allergen and Allergen-Impermeable Bed Covers for Adults with asthma. N Engl J Med 2003;349:237–246.
14. Platts Mills TAE. Allergen avoidance in the treatment of asthma: Problems with the meta – analyses. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 694 – 696.
15. Novák J., Léčba roztočové alergie. Medicína pro praxi 2009; 6 (suppl. B).

Tab. 1. Účinky roztočů v patofysiologii astmatu.
Chronický zánět dolních i horních dýchacích cest
Zvýšená reaktivita průdušek
Akutní obstrukce periferních dýchacích cest
Chronická obstrukce dýchacích cest
Akutní symptomy astmatu
Exacerbace astmatu
Bronchiální remodelace
Recidivující infekce dýchacích cest
Přetrvávající kašel
Eczema atopicum
Rhinitis chronica

 

Tab. 2. Taxonomie roztočů
KMEN: ČLENOVCI
Třída: Insecta = hmyz
Třída: Arachnida = pavoukovití
Podtřída: Acarii = roztočovci
Řád: Acariformes = roztočovití (40 000 druhů)
Čeleď: Glyciphagidae = roztoči skladoví
Čeleď: Acaridae = roztoči skladoví
Čeleď: Pyroglyphidae = r. bytového prachu
Rod: Euroglyphus
Rod: Dermatophagoides
Druh: D. farinae., D. pteronyssinus
D. microceras, D. siboney

 

Tab. 3. Přehled některých skupin roztočových alergenů ( stav k 1.3. 2009).
Zkratky názvů roztočů: Der f= Dermatophagoides farinae (D.f.), Der p= Dermatophagoides pteronyssinus (D.p.),
Der m= Dermatophagoides microceras, Blo t= Blomia tropicalis, Eur m= Euroglyphus maynei, Aca s=Acarus siro,
Tyr p= Tyrophagus putrescenciae, Lep = Lepidoglyphus destructor, Gly d=Glyciphagus domesticus.
Frekvence alergie = procento výskytu alergie na jednotlivý alergen u jedinců s alergií na roztočový extrakt.




SKUPINA/FUNKCE/CHEM. NÁZEV VÝSKYT ALERGENU U JEDNOTLIVÝCH DRUHŮ ROZTOČŮ FREKVENCE ALERGIE na D.f.(D.p.)
I. Cysteinové proteázy Der f1, Der p1, Blo t1, Eur m1, Der m1 87% (76%)
II. Proteiny skupiny NPC2 Der f2, Der p2, Blo t2, Eur m2, Lep d2, Tyr p2, Gly d2 90% (90%)
III. Trypsin Der f3, Der p3, Blo t3, Eur m3, 16% (97%)
IV. alfa amyláza Der p4, Blo t4, Eur m4 ? (25%)
V. ? Der p5, Blo t5, Lep d5 ? (37%)
VI. Chymotrypsin Der f6, Der p6, Blo t6 41% (41%)
VII. ? Der f7, Der p7, Lep d7 46% (46%)
VIII. Glutathion transferáza Der p8 X (40%)
IX. Serinová proteáza Der p9 X (92%)
X. tropomyosin Der f10, Der p10, Blo t10, Lep d10, Tyr p10 86% (5,6%)
XI. Paramyosin Der f11, Der p11, Blo t11 70,8% (42-67%)
XII. Bt 11a Der p12,Blo t12 X
XIII. Fatty acid binding protein Der f13, Der p13, Blo t13, Lep d13, Tyr p13, Aca s13 ?
XIV. Apolipophorin Der f14, Der p14, Eur m14 65,8%(?)
XV. Chitináza Der f15 70%
XVI. Gelsolin/villin Der f16 47%
XVII. Calcium binding protein Der f17 35%
XVIII. Chitináza Der f18 54%
XIX. Antimikrobiální peptid Blo t19 Blo t19: 10%
XX. Arginin kináza Der p20 X (?)
XXI. ? Der p21. Blo t21 ?
XXII. ? Der f22 ?
XXIII. Peritrophin A Der p23 ?

 

Tab. 4. Mechanismy působení roztočových alergenů

IgE mediovaná alergie
Oddálená imunopatologická reakce IV. typu
Narušení extracelulární domény occludinu a claudinů
Reakce s proteázami aktivovatelnými receptory epitelií
Indukce tvorby chemokinů a jejich receptorů
Atrakce dendritických a Langerhansových buněk do sliznic
Reakce s proteázami aktivovatelnými receptory buněk sliznice
(lymfocyty, mastocyty, svalové bb., neurony, eosinofily, endotelie)
Odštěpení podjednotky IL2 z CD25
Rozštěpení CD23, deregulující produkci IgE
Přesun cytokinové odpovědi k Th2 fenotypu
Histaminoliberace nezávislá na IgE
Zásahy do dějů apoptózy
Inaktivace alfa1 antitrypsinu
Uvolňování kyslíčníku dusíku z alveolárních makrofágů
Těžkýv řetězec ferritinu ovlivňuje rovnováhu th1/th2
Zvýšená tvorba NF kappa B

 

Tabulka č. 5. Přibližná velikost částic prachu a doba potřebná k jejich usazení (3).
Částice Velikost (um) Doba usazování


Lidský vlas 100 -150 5 sec.


Kožní šupiny 20- 40



Viditelný prach ve vzduchu < 10



Běžné pyly 15 - 25



Roztočové alergeny 10 – 30 5 minut


Běžné spory plísní 2 – 10



Bakterie 1 – 5



Kočičí srst 1 – 2 10 hodin


Částice výfukových plynů 0,1 – 1



Buněčný odpad 0,01 - 1



Viry < 0,1 10 dní

 

Tab. 6. Srovnání alergenů podle fylogeneze.

SAVCI ROZTOČI PLÍSNĚ
EVOLUČNÍ VZDÁLENOST 75 milionů let 600 milionů let 1.2 miliardy let
ALERGEN Can f1, Fel d1 též PROTEÁZY též PROTEÁZY
ALERGENICITA Nízká Vysoká Vysoká
EXPOSICE 1000 ng/ den 2-10 ng/den 2-10 ng/den
TITRY IgE Obecně nízké Často vysoké Často vysoké
PREVALENCE ZVÝŠ. IgE 5 – 15 % 35% Až 30 %
IMUNITNÍ TOLERANCE Běžná Neobvyklá Neobvyklá
DIVERSITA ALERGENŮ Nízká Vysoká Vysoká

zpět na seznam abstrakt