Abstrakta přednášek - Astma Litomyšl 2017

Abstrakta přednášek

 


Žena a astma

MUDr. Bronislava Novotná, PhD. Vedoucí lékař ambulance pro alergologii, Interní hepatogastroenterologická klinika LF MU, FN Brno Bohunice (zpět na seznam abstrakt)


Astma a jiná alergická onemocnění se v dospělosti vyskytují až 3x častěji u žen než mužů (1). Ženy jsou také ve vyšším riziku vzniku astmatu než muži. Studie organizovaná the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) sledovala u 9175 osob zda rozdíl pohlaví ovlivňuje riziko astmatu ve věku 20-55 let. V prevalenci astmatu nebyl prokázán rozdíl mezi muži a ženami před 35 rokem věku. Ženy byly však ve vyšším riziku vzniku astmatu ve věku 36-44 let (OR=1.2) a ještě ve vyšším, pokud měly >44 let (OR=1.68). Incidence ne-atopického astmatu byla u žen vyšší než u mužů (2).

Ženy mají také horší kontrolu astmatu. Průzkum the National Asthma Survey (sponzor studie byl the National Center for Environmental Health, Centers for Disease Control and Prevention) srovnával kontrolu astmatu mezi pohlavími z hlediska krátkodobého a dlouhodobého. U krátkodobého hlediska byly hodnoceny aktuální symptomy, ataky astmatu a užití albuterolu a z hlediska dlouhodobého opět ataky astmatu, absence v práci, urgentní návštěvy a hospitalizace v předchozím roce. Ženy měly horší kontrolu astmatu ve srovnání s muži v hodnocení parametrů jak krátkodobých (OR 1,24), tak i dlouhodobých (OR 1,6) a to bez ohledu na užívání vysokých dávek ICS a pravidelné plánované kontroly (3).

Také v prevalenci hospitalizovaných s astmatem podle pohlaví byly prokázány rozdíly.

Pro astma bylo hospitalizováno až 2x více chlapců < 15 let a 3x více žen > 15let věku.

U astmatu v dospělosti však nebyl prokázán rozdíl v délce trvání symptomů před hospitalizací, v léčbě kontrolory ani v nárazech systémových kortikosteroidů 4 týdny před přijetím. Ženy měly vyšší vstupní PEF,vyšší saturaci kyslíku a byly déle hospitalizované (4).

Prevalence a tíže astmatických symptomů se často mění během období hormonálního kolísání jako je menstruace, těhotenství a menopauza (1).

Estradiol zvýší mitogenem stimulovanou B buněčnou diferenciaci a funkci T buněk ve vztahu k NK buněčné aktivitě. Estradiol dále aktivuje žírné buňky cestou non- genomického estrogenového receptoru α a influxu kalcia a urychluje IgE dependentní aktivaci žírných buněk (1). Respirační rytmus je tvořen míšními neurony v mozkovém kmeni, v místě kde je estrogenový receptor α (ER α) početněji exprimován. Genetická variabilita ER α ovlivňuje estrogenovou sensitivitu, která by mohla být podkladem vyšší incidence astmatu, vyšší tíže astmatu a bronchiální hyperreaktivity u žen od puberty do menopauzy, kdy jsou hladiny cirkulujícího estrogenu vysoké. Recentní práce prof. Dijkstry a kolegů prokázala, že variabilita ER α je spojena s bronchiální hyperreaktivitou a rychlejším poklesem funkcí plic u astmatických osob (5,1). Progesteron a vysoké hladiny estrogenu podporují Th2 odpověď. Tvorba leukotreinů (LTs) v plné krvi i neutrofilech je u mužů nižší a je doprovázena změnou přenosu 5 lipooxygenázy. Byla prokázána na pohlaví vázána odlišná aktivace kináz. Tak tvorba leukotrienů v krvi a neutrofilech je závislá na supresivním účinku androgenů. LTs by mohly být důležitější v léčbě astmatu žen než u mužů (1).

Pro plicní funkce je také důležitá pravidelnost menstruace. Oligomenorea je popisována u 20% žen fertilního věku a je spojena s častějšími symptomy astmatu (OR 1,76), s alergickým astmatem (OR 2,46) a nižší FVC. Nezávisle na obezitě (BMI) a nízké fyzické aktivitě. Oligomenorea svědčí o inzulinové rezistenci, která je prozánětlivý stav se zvýšenými markery zánětu jako je CRP, TNF α a IL-6. V patologii dýchacích cest hraje roli nejen hormonální, ale i metabolická komponenta. Ženy s oligomenoreou by měly mít vyšetřeny funkce plic k vyloučení astmatu (6).

Premenstruální astma postihuje až 40% žen. Během luteální fáze byla prokázána zvýšená bronchiální hyperreaktivita. Perimenstruální astma může vést k opakovanému respiračnímu selhání nebo úmrtí. Exaktní mechanizmus je neznámý, ale uvažuje se o změně funkce a regulace β2 receptoru, redukované hladině sérového progesteronu, zvýšené sekreci hlenů a o variabilitě syntézy prostaglandinů. Jako terapie jsou doporučována kombinovaná kontraceptiva nebo analoga gonadotropin – releasing hormonu (7,1).

Premenstruální astma má rysy těžkého nebo obtížně léčitelného astmatu. Studie prof. Ensom a kolektivu neprokázala, že by podávání estrogenu zlepšilo premenstruální astma při hodnocení symptomů, funkcí plic a biomarkerů astmatického zánětu. Při podávání estrogenu nebo placeba bylo prokázáno 60% zlepšení pacientek užívající placebo. U žen astmatiček byla prokázána vyšší úzkost (8). Vyšší úzkostí je vysvětlována vyšší reakce na placebo.

Vztah podávání orálních kontraceptiv a astmatu řešila řada studií.

Studie Jenkinse MA a kolektivu řešila hypotézu, zda hormonální faktory vysvětlují na pohlaví závislé riziko začátku astmatu v dospělosti, kdy je vyšší prevalence astmatu u žen než u mužů. Studie poprvé sledovala dívky ve věku 7 let v roce 1968 a pak je oslovila v letech 1991- 93 ve věku 29-32 let (681 žen). Astma bylo definováno na základě sdělení o astmatických symptomech nebo pískání v posledních 12 měsících. Riziko současného astmatu bylo ovlivněno paritou. Ženy s jedním porodem byly v nižším riziku než nullipary (OR 0.46, p=0.07). Nezávisle na paritě bylo riziko sníženo o 7% na rok užíváním orálních kontraceptiv. Autoři uzavírají, že astma, které se rozvíjí po ukončeném dětství je částečně odpovědí na endogenní a exogenní ženské pohlavní hormony (9).

Vliv exogenně podávaných hormonů na astma, kašel, pískoty při námaze a užití medikace pro astma sledovala studie P Langeho a kolektivu. Studie se účastnilo 1 536 žen premenopauzálních užívající orální kontraceptiva (OCP) a 3016 postmenopauzálních žen na hormonální substituční terapii (HRT). 4.8% premenopauzálních žen udávalo, že mají astma, kašel a pískoty při námaze. Užití antiastmatické medikace nebylo prokázáno signifikantně ve vztahu s OCP. 6.2% postmenopauzálních žen referovalo, že má astma. Slabá asociace byla prokázána mezi sdělením, že pacientka má astma (OR1.42), pískoty (OR 1,20), kašel při námaze (OR 1,34) a že užila antiastmatickou medikaci(OR 1,45). Tato práce neprokázala, vztah mezi užitím ORC a astmatem, ale byla prokázána poměrně slabá asociace HRT a astmatu (10).

Průduškové astma se vyskytuje v graviditě u 8,8% žen. Tíže astmatu se mění od začátku do konce gravidity. Studie prof. Schatze prokázala, že u 30 % žen se tíže zvýšila, u 23 % žen snížila a u 47% byla tíže nezměněna. Průměrně 30 % žen, jejichž astma bylo při vstupním vyšetření klasifikováno jako mírné, se změnilo během těhotenství do kategorie středně nebo těžkého astmatu. Mezinárodní konsenzy proto doporučují kontroly žen s astmatem v graviditě každý měsíc (11,12). Mezi faktory ovlivňující průběh astmatu v graviditě řadíme komorbidity. Sinobronchitis je v graviditě 6x častější (13). Na našem pracovišti jsme v letech 2000-2005 sledovali 182 žen s astmatem v těhotenství. Sinusitis onemocnělo v průběhu gravidity 73 (40%) žen. U 21 (28,7%) žen v průběhu sinusitidy nebylo astma pod kontrolou (14) ( obr 1).

Obr.1. Výskyt sinusitid v graviditě (l4)


Jedna třetina žen v graviditě má gastroesofageální reflux (GER), protože progesteron relaxuje dolní jícnový svěrač (15). U gravidních žen je také popisována větší vnímavost k infekcím, zvl. virovým, které jsou nejčastější příčinou exacerbace astmatu v těhotenství (16). Infekce jsou na vrub přesmyku k Th2 odpovědi, který je podmínkou úspěšné gravidity (17). Dále jsou udávány psychosociální faktory, kouření v graviditě, expozice k chemikáliím (vyšší vnímavost k čistícím prostředkům u žen a v poslední řadě rozdíly v percepci symptomů.


Komorbidity

Komorbidity představují rizikové faktory, které přispívají k rozvoji těžkých exacerbací. Ve studii s 152 pacienty s obtížně léčitelným astmatem z 10 nemocnic v Holandsku byly identifikovány tyto faktory : psychologická dysfunkce (OR 10.8), opakované respirační infekce (OR 6.9), GER (OR 4.9), těžká chronická sinusitis (OR 3.7), syndrom spánkové apnoe (OR 3.4), trvající expozice k alergenům zvl. roztočům domácího prachu (OR 6.9) a švábům ( OR 12.8) (18). Většina těchto faktorů se častěji vyskytuje v graviditě


Dalším rizikovým obdobím v průběhu života ženy je menopauza.

Ženy nemenstruující alespoň 6 měsíců (n= 432) měly nižší FEV1 (- 120 ml), FVC (- 115 ml)

a více respiračních symptomů než menstruující – OR 1.82 Asociace byla silnější pokud BMI bylo nižší < 23kg/m2 _ (0R 4.07) (19).

Již v premenopauzálním období je potřeba u žen léčených dlouhodobě inhalačními kortikosteroidy (IKS) sledovat kostní denzitu. Studie Pogue NJ vyšetřovala denzitometrií hustotu kostního minerálu (BMD) žen ve věku 30-40 let, 21 s astmatem a 20 žen zdravých. Astmatičky užívaly minimálně 6 měsíců ICS a nebyly léčeny systémovými kortikosteroidy alespoň 3 měsíce. U obou skupin byla dotazníkovou metodou sledována fyzická aktivita a příjem vápníku. Podle standardu WHO bylo 48% astmatiček v pásmu osteopenie, oproti 16% zdravých žen. Autoři upozorňují na to, že premenopauzální ženy s perzistentním astmatem jsou ve vyšším riziku snížení BMD (20).

.

Studie Fujity a kolektivu naopak prokázala významné snížení BMD a sérové hladiny osteokalcinu pouze u žen s astmatem léčených ICS časně postmenopauzálních, nikoli premenopauzálních (21).

Řada studií se zabývají vlivem hormonální substituční terapie (HRT) na astma.

Prospektivní studie Barra R. a kolegů sledovala 546 259 žen od roku 1976. V letech 1988-1998 bylo u těchto žen zjišťováno nově diagnostikované astma a odděleně CHOPN. Současné užití samotného estrogenu bylo spojeno se zvýšením výskytu astmatu (OR 2.29), podobné výsledky byly zjištěny při současném užívání estrogenu a progestinu. Výsledky diagnostikovaného CHOPN byl stejný mezi ženami, které užívaly i neužívaly hormony ( OR 1.05) (22).

Studie Hepburna MJ a kolegů prokázala, že období s a bez suplementace estrogeny nebylo spojené se změnou funkcí plic (FEV1 a PEF) ani s odlišným užitím záchranné medikace ( SABA) (23).

Je potřeba dalších prospektivních dlouhodobých studií na velkém počtu žen, aby bylo možno se vyjádřit o vlivu HRT na výskyt i kontrolu astmatu.

Dalším problémem, který je diskutován v souvislosti s astmatem u žen je obezita.

V Evropě je udávaná prevalence obezity (body mass index 30 kg/m2) u 4.0%-28.3% mužů a u 6.%-36.5% žen. Jsou také patrné geografické rozdíly. Výskyt obezity je vyšší v centrální, střední a jižní Evropě než v Evropě západní a severní (24) obr.2.

Obr.2. Výskyt obezity v Evropě u žen


Prevalence astmatu a obezity je souběžně stoupající, ale vztah je nejasný.

Mezi uváděné mechanismy se řadí: sedavý způsob života, dietní faktory, systémový zánět, redukovaná compliance hrudní stěny u obezity, inzulinová resistence, komorbidity a genetická predispozice(25). Mezi možné mechanismy vztahu obezity a astmatu jsou uváděny mechanismy fyziologické jako jsou redukce FRC, redukce průměru dýchacích cest, zvýšení dechové práce a GER. Dále mechanismy zánětlivé (leptin, TNF, IL-6, CRP, TGF beta, Eotaxin, e- NO), mechanismy genetické (kandidátní geny, pohlaví) a mechanismy farmakologické (farmakogenetika, odlišná odpověd´ založená na BMI)(26).

Studie Jartii T a kolegů zjišťovala, zda je obezita asociována s astmatem ve třech období života a zda imunomodulační adipokiny, leptin a adiponektin jsou vázány k nadváze spojené s astmatem. Asociace mezi obezitou a astmatem byla studována u 3 582 dětí ve věku 3-18 let

v roce 1980, u 2 764 dospívajících ve věku 9-24 let v roce1996 a u 2 620mladých dospělých

ve věku 24-39 let v roce 2001. Pouze ve věku 24-39 let BMI (OR 1.06, p= 0.019) a

ženské pohlaví (OR 1,56, p=0.031) bylo nezávisle asociováno s astmatem. Zvýšení BMI bylo spojeno s výskytem astmatu během dospělosti (OR 1.08, p=0.030). Hladiny leptinu, adiponectinu, CRP, sérového inzulínu nebyly nezávisle spojené s astmatem. Astma je tedy v dospělosti vázáno s obezitou,ale nebyla nalezena signifikantní role leptinu, adiponektinu a jiných s obezitou spojených biomarkerů (25).

Průduškové astma je ve stáří častěji zvláště u žen

Epidemiologických studí ve stáří je málo. Polská studie z let 1998-1999 vyšetřila 12 9171 osob (5941 mužů , 7030 žen) ve věku 18-80 let průměrného věku 42.8 let. Nad 60 let mělo 2 630 osob (1069 mužů, 1561 žen). Účastníci podstoupili alergologické vyšetření (kožní prick testy), spirometrii a byla provedena diagnóza astmatu na základě platných kriterií. Prevalence astmatu ve stáří činila 6.7% oproti 5.4% ve všeobecné populaci. Starší ženy trpěly častěji astmatem než muži 7.1% proti 6.1% (27).

V České republice trpí každá třetí žena a každý pátý muž starší  padesáti let osteoporózou v takovém stupni, že i při nepřiměřeně malém úrazu hrozí riziko zlomenin,“ Astmatické ženy s osteoporózou potřebují ve stáří speciální péči, protože osteoporóza ve vztahu k věku je zhoršována současně léčbou astmatu (dlouhodobá léčba inhalačními steroidy).

Závěr

Prevalence astmatu v dospělosti je vyšší u žen než u mužů. Ženy mají těžší průběh astmatu a horší jeho kontrolu. Ženy jsou také pro astma častěji hospitalizovány. Na průběh astmatu u žen mají vliv faktory hormonální (premenstruálně, gravidita, menopauza), které ovlivňuje i genetický polymorfismus (např. ER ). Ten může ovlivňovat rozdílnou fenotypickou manifestaci výskytu a průběhu onemocnění. Astma u žen je častěji neatopické. Astma je také častější u žen ve stáří, kdy je třeba aktivně sledovat osteoporózu.


Literatura

1.Mariannne Frieri, Effect of Hormones on Allergic Diseases, AAAAI Seminar 2525, 2009

2.Benedicte Leynaert at al, Gender differences in asthma: prevalence, diagnosis, and incidence of atopic and non- atopic asthma, abstract ERS Congress 2008

3.Temprano J., Mannino DM, The effect of sex on asthma control from the National Asthma Survey JACI 2009; 123 (4): 854-860

4.Michael Schatz, et al., Sex Differences in the Presentation and Course of Asthma Hospitalisations,CHEST.  2006;129(1):50-55.

5.Carey MA et al, Spontaneous Airway Hyperresponsiveness in Estrogen Receptor- α –deficit Mice, AJRCCM 2007; 175: 126-135

6. Francisco Gomez Real et al, Menstrual irregularity and asthma and lung function, JACI 2007;120:557-564.

7.Tan KS, Premenstrual asthma: epidemiology, pathogenesis and treatment.

Drugs 2001; 61 (14): 2079-81

8.Mary H. H. Ensom et al., Estradiol in Premenstrual Asthma: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study, Pharmacotherapy 2003; 23(5):561-571

9. Jenkins MA at al, Parity and decreasesd use of oral contraceptives as a predictor of asthmna in young women, Clin Exp Allergy 2006; 36: 609-13

10. Lange P at al, Exogenous female sex steroid hormones and risk of asthma and asthma- like symptoms : a Cross sectional study of the general population., Thorax 2001; 56: 613- 616

11. Schatz M et al., Asthma morbidity during pregnancy can be predicted by severity classification.JACI 2003;112: 283-288

12. Schatz M., Breathing for two: Now we can all breathe a little easier., JACI 2005; 115: 31 – 33

13. Gluck JC, Gluck PA., The Effect of Pregnancy on the Course of Asthma, in Asthma and Rhinitis During Pregnancy, Immunol Allergy Clin N Am, 1996; 26: 63- 80

14. Novotna B, Pavlik T., Respiratory tract infection in pregnant asthmatic women , Abstract, EAACI 2008, text book

15. Williamson C., Gastrointestinal Disease. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology, 2001; 15 (6): 937 – 952

16. Palmer GW., Claman HN, Pregnancy and immunology: selected aspects. Ann Allergy Asthma Imunol 2002; 89: 350 – 359

17. Kwon HL et al., Effect of pregnancy and stage of pregnancy on asthma severity: A systemic review. Am J Obstet and Gynecol 2004; 190: 1201 - 1210

18. A. ten Brinke et al, Risk factors of frequent exacerbations in difficult-to treat astma, ERJ 2005; 26: 812-818

19. Real GF et al, Lung function, respiratory symptoms, and the menopausal transition, JACI 2008; 121: 72-80

20. Pogue NJ et al, Bone mineral Density of Premenopausal Women with Persistent Asthma, 2001,Congress Sigma , Theta, Tau International 1999

21. Fujita K et al, Inhaled corticosteroids reduce bone mineral density in early postmenopausal but not premenopausal asthmatic women, J Bone Miner Res 2001; 16: 782-7

22. Graham Barr R et al, Prospective Study of Postmenopausal Hormone Use and Newly Diagnosed Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Arch Intern Med, 2004; 164: 379-386

23. Hepburn MJ et al, The Effects of Estrogen Replacement Therapy on Airway Function in Postmenopausal, Asthmatic Women, Arch Intern Med 2001; 161: 2717-2720

24. Berghöfer A. et al, Obesity prevalence from a European perspective: a systematic

review, BMC Public Health 2008, 8:200, doi:10.1186/1471-2458-8-200

25. Jartii T et al, Obesity, adipokines and asthma, Allergy 2009; 64: 770-777

26.Waggoner D. et al, Asthma and obesity, Ann Allergy Asthma Immunol 2008, 101: 641- 643

27. Kuprys-Lipinska I. et al, Epidemiology of atopic disease in the elderly in Poland, ERS congress 2008


MUDr.Bronislava Novotná, Ph.D

Alergologie, interní hepatogastroenterologická klinika MU, FN Brno

bnovotna@fnbrno.cz

zpět na seznam abstrakt