Abstrakta přednášek - Astma Litomyšl 2017

Abstrakta přednášek

 


11. ročník, květen 2012 (zpět na seznam abstrakt)

Beta2 agonisté s dlouhodobým působením (LABA) a astma
MUDr.Bronislava Novotná, PhD, alergologie IGEK, FN Brno

Úvod

Odpověď jednotlivého pacienta na jakýkoli podaný lék je ovlivněna řadou faktorů, včetně compliance, komorbidit, tíží nemoci a také genetickými předpoklady. Terapeutická odpověd na farmakoterapii je až v 70% geneticky determinována (1).


Farmakogenetika

Farmakogenetika má za cíl zajistit předpověď léčebné odpovědi (tj. účinnosti léku) nebo rizika nežádoucího účinku léku ve všeobecné populaci (2). Jinými slovy vybrat lék s největší pravděpodobností nejúčinnější a odstranit ten lék, který s nejvyšší pravděpodobností vyvolá nežádoucí účinky (1).

Zatímco většina pacientů s astmatem je účinně léčena konvenční léčbou, podskupina pacientů s těžkým astmatem zůstává špatně kontrolována. V léčbě astmatu jsou β2 agonisté nejčastěji užívanou skupinou léků. Bez ohledu na ústřední terapeutickou roli adrenergních beta 2 agonistů (ADRβ2), jsou k dispozici údaje, které paradoxně naznačují, že inhalační ADRβ2 agonisté mohou zhoršit u jisté skupiny pacientů klinický stav a možná zvýšit mortalitu (1).


Odlišné účinky agnoistů β 2 adrenergních receptorů

Běžně užívaní β2 agonisté se významně liší v jejich chemické struktuře, což má za následek jiný mechanizmus působení a jiné farmakologické vlastnosti. Je nejasné zda různé ADRβ2 agonisté reagují odlišně s genetickými variantami. U různých ADR β 2 agonistů byla prokázána rozdílná receptorová down - regulace (nejvíce pro formoterol) (1).


Polymorfizmus ADRβ2 receptoru

Ačkoli jsou receptory pro beta 2 agonisty (ADRβ2) přítomné ve vysoké denzitě v buňkách hladkých svalů dýchacích cest, jsou také přítomné i v jiných tkáních a buněčných typech včetně sumbukozních žlázek, v epiteliálních buňkách dýchacích cest, ve vaskulárním endoteliu, žírných buňkách, cirkulujících zánětlivých buňkách, jako jsou eozinofily, lymfocyty, pneumocyty II tř. a v cholinergních gangliích. Proto tato agens mají jak bronchodilatační efekt, tak protizánětlivé vlastnosti (3). Bylo objeveno asi 80 polymorfismů genu pro beta 2 adrenergní receptor. Nejvíce je studován polymorfismus (variace aminových kyselin) v pozici 16 a to glycin a arginin (Gly16Arg) (4). V literatuře se setkáváme se zprávami o funkční významnosti tohoto polymorfismu v určení dopovědi na léky. Výskyt polymorfismu Arg16Arg je udáván v USA u 15% osob a proto se předpokládá, že určitá skupina pacientů po podání SABA bude naopak zhoršena (5).

Co se týče LABA je nejvíce citovaná studie LARGE, jejích výsledky byly uveřejněny v roce 2009 v časopise Lancet. V této multicentrické, placebem kontrolované studii dospělých pacientů se středně těžkým astmatem užívali všichni pacienti pravidelně inhalační kortikosteroidy BDP HFA 240 μg 2xd. Byl zde zastoupen stejný počet pacientů s polymorfismem Arg16 Arg a Glyc 16 Glyc. Ranní PEF se u obou skupin nelišil, ale statisticky významný rozdíl byl v odpovědi na metacholin. Pacienti s Gly16Gly potřebovali vyšší dávku metacholinu  k dosažení PC20 než pacienti s polymorfismem Arg16Arg

(p =0.0038). Z výše uvedeného vyplývá menší ochrana před bronchokonstrikčním stimulem u pacientů s polymorfismem Arg16Arg léčených LABA, čili zhoršení astmatu(6).

Údaje o polymorfismu ADRβ2 receptoru jsou převážně omezené na genotypy než na haplotypy, které mohou být více prediktivní v in vitro a in vivo odpovědích na ADRβ2 agonisty. Farmakogenetické studie se také liší s ohledem na výběr pacientů, na design studie a užití léčby. Nejčastěji je používán formoterol a salmeterol, kteří se signifikantně liší v chemických vlastnostech. Down - regulace ADRβ2 a tachyfylaxe jsou větší u formoterolu než salmeterolu. Je také nejasné, zda rozdíly v expresi receptoru a down regulaci ve vztahu k polymorfismu ADRβ2 jsou modifikovány chronickou léčbou kortikosteroidy.

Dosud však nejsou provedeny žádné in vitro studie, které vyšetřují funkční efekt ADR β 2 polymorfizmu na ADR β 2 expresi a regulaci v buňkách léčených kortikosteroidy.

Málo je známo o interakci mezi polymorfizmem ADR β 2 a GR genech. (1).


Kontraindikace podání LABA a lékové interakce

Podle SPC je uvedena jediná kontraindikace podání LABA - přecitlivělost na složky přípravku, což je vzácný jev. Důležité mít na paměti některá souběžně probíhající onemocnění a lékové interakce. LABA mohou výšit glykémii, což je třeba vzít v potaz u pacientů s diabetem, zvýšit krevní tlak a srdeční frekvenci, proto je potřeba opatrnosti jejich podání u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a hyperthyreózou. Zvl. ve vyšších dávkách snižují také plazmatickou koncentraci kalia.

V rámci lékových interakcí, souběžné podávání silných inhibitorů cytochromu CYP 3A ( např. ketokonazolu) vede k zvýšení hladiny LABA , což vede k prodloužení QTc intervalu.

Beta adrenergní blokátory mohou oslabovat nebo antagonisticky působit na LABA a proto je doporučováno provést změnu léčby, pro kterou jsou nasazeny, pokud neexistují závažné důvody jejich použití.


Indikace LABA v léčbě astmatu

K postavení LABA v léčbě astmatu byla provedena řada studií. Studie OPITMA prokázala u skupiny pacientů neléčených ICS, že nasazení ICS (budesonidu) u pacientů s mírným astmatem sníží výskyt exacerbací o 60%. Přidání LABA (zde formoterolu) neovlivní tj. nedojde zkrácení času k první exacerbaci. Na základě také dalších studií vč. Cochrane analýzy, přijala GINA a NAEEP (US) doporučení, že pro pacienty s mírným astmatem je preferovaná monoterapie ICS. Pro pacienty se středně těžkým astmatem na základě studií GOAL a FACET, druhé části studie OPTIMA a dalších, je preferováno přidání LABA k ICS. Studie také dokladují, že přidání LABA je účinnější, než zdvojení dávky ICS.

Podle poslední inovované verze GINA z roku 2011, vydané na začátku roku 2012 (7)

je doporučeno přidání LABA, pokud nebylo na středních dávkách inhalačních kortikosteroidů dosaženo kontroly astmatu. Při hodnocení studí s LABA je uvedeno (prof. Rachelevsky, člen výboru NAEEP a NIH), že v některých případech, léčba pacientů se středně těžkým astmatem nízkými dávkami ICS, může být účinná bez LABA. Proč tyto obavy?


Nežádoucí účinky LABA

LABA jsou účinné léky k prevenci exacerbací a námahou indukovaného astmatu.

Avšak v poslední době se objevují studie s odlišnými závěry, které se týkají bezpečnosti dlouhodobého podávání LABA.

Pro nárůst těžkých exacerbací astmatu i úmrtí pro astma v souvislosti s léčbou LABA, provedla FDA přezkoumání studie SMART. Vedlo ji k tomu ještě zhodnocení studie Nationwide Surveillance Study (SNS), která trvala 12 let a sledovala před 25 000 pacientů.

Ve studii byl podáván pravidelně salbutamol 4xd 2 vd anebo salmeterol 2x1 vd. Hlavním cílem bylo předčasné ukončení léčby (vystoupení ze studie) pro závažné zhoršení astmatu. Statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými skupinami nebyl zjištěn. Co se týče úmrtí pro astma, byl numericky zvýšený počet úmrtí v salmeterolové skupině (12) oproti 2 v salbutamolové skupině, bez statistické významnosti (i když relativní riziko úmrtí

na astma bylo třikrát zvýšeno). Studie SMART, která sledovala přes 26 000 osob prokázala malý, ale statisticky významný vzestup život ohrožujících epizod (RR 1,71), úmrtí na respirační příčiny (RR 2,16) a úmrtí na astma (dokonce RR 4,37!) u salmeterolové skupiny oproti skupině na placebu. FDA provedla vlastní metaanalýzu 110 studií (> 60 000 osob) z toho přes 40% údajů bylo ze studie SMART (8).

Nalezli zvýšené riziko neodkladných hospitalizací či úmrtí na akutní astma léčené LABA zvl. u dětí od 4-11 let, kde bylo riziko 14.83 na 1000 účastníků ! V těchto 110 studiích bylo nalezeno 20 úmrtí  z toho 16 u pacientů na LABA. 16 úmrtí bylo ve studii SMART (13 na salmeterolu a 3 na placebu). Pacienti na ICS měli přibližně stejný počet úmrtí (4 vs 3)(9).

Na základě publikovaných zpráv o závažných nežádoucích reakcí na podávání LABA, vydala FDA 2005 a pak ještě 18.3.2010 varování, které se týkalo užívání LABA: LABA užívat jen s ICS, neužívat dlouhodobě a jen ke získání kontroly příznaků.

Avšak post hoc analýzy u obou studií (SNS i SMART) prokázaly, že ICS nezajistí protektivní účinek (10,11).

Vědci se proto vrátili zpět ke genetickým studiím, aby zjistili, zda nežádoucí účinky LABA jsou ovlivněny genetickou výbavou daného pacienta s ohledem na polymorfismus beta 2 receptoru. Za tímto účelem byly provedeny 2 studie podobného designu tj. že výsledky studií byly pak retrospektivně podrobeny genetické analýze polymorfismu pro beta 2 adrenoreceptor. Obě studie SOCS a SLIT prokázaly, že pacienti s arginin/ arginin genotypem mají zhoršenou terapeutickou odpověd na LABA (salmeterol) - podle ranních hodnot PEF oproti pacientům s glycin/ glycin genotypem a to bez ohledu zda inhalují nebo neinhalují souběžně ICS. U Pacientů s Arg/ Arg genotypem (1 z 6 pacientů kavazoidní populace) přidání LABA může vést ke zhoršení astmatu.

Jelikož se genetické vyšetření v běžné praxi neprovádí, je doporučeno zvýšeně sledovat pacienty, kteří jsou léčeni dlouhodobě LABA a jsou zhoršeni. U těchto pacientů je doporučeno zvážit navýšení ICS a vysazení LABA a / nebo přidání antileukotrienů a theofylínů. I když dosavadní quidelines nedoporučují anticholinergika jako léky úlevové, zvažuje autor jejich možné využití právě u pacientů s s argingin/ arginin genotypem (5).


Indukce tolerance bronchodilatační léčby u pacientů léčených LABA

U pacientů léčených pravidelně inhalací LABA byla prokázána indukovaná tolerance bronchodilatační léčby (SABA). Tato tolerance stoupá se stoupající hladinou bronchokonstrikce. U pacientů léčených LABA a u pacientů s podáváným placebem byla sledována odpověd na SABA. Odpověd na inhalovaný nebulizovaný salbutamol byl 15% nižší na léčbě formoterolem ve srovnání s placebem (p=0,008), odpověd na ipratropium nebyla změněna (5,12). Tato skutečnost vedla vědce ke studování užití anticholinergik.


Užití anticholinergik u pacientů s Arg/ Arg polymorfizmem

U pacientů s Arg/Arg polymorfismem byly publikované první studie o využití tiotropia místo LABA (13). Thiotropium je vhodné u neozinofilního astmatu a jeho protizánětlivý účinek je vyjádřen v redukci remodelace dýchacích cest. Thiotropium může být alternativou k LABA pro pacienty, kteří nejsou dobře kontrolovaní na ICS samotných nebo jako add-on terapie u pacientů s těžkým astmatem, kteří nejsou kontrolovaní na dosavadní léčbě vč. LABA(12,14).


Závěrem prezentujeme naše zkušenosti s pacienty, kdy úpravou medikace – náhrada LABA za ipratropium, jsme docílili zlepšení kontroly astmatu i plicních funkcí. Thiotropium je prozatím indikováno jen pro CHOPN a jeho preskripce je v rukou pneumologů.


Závěr:

LABA mají své postavení v léčbě perzistujícího astmatu a to tam kde se nedaří kontrola onemocnění středně vysokými dávkami ICS. LABA mají být podávány po nejkratší dobu k získání kontroly příznaků. Nejsou zatím vyřešeny otázky polymorfizmů ADRβ2 ve vztahu ke současném užívání kortikosteroidů a ve vztahu k těžkým astmatikům, kteří mají trvale nekontrolované onemocnění, pravidelně inhalují LABA a velmi často inhalují SABA. Není odpovězeno na otázku, zda právě tyto léky nejsou příčinou nekontrolovaného onemocnění.

V běžné praxi prozatím neprovádíme genotypizaci pacientů (1 z 6 má Arg/Arg polymorfizmus). Proto u pacientů, kteří se na LABA zhoršují, je potřeba zvážit jejich vysazení a nahrazení antileukotrieny, theofylíny nebo pravidelně inhalovaným anticholinergiky tj. ipratropiem( ev. thiotropiem - cestou TRN).


Literatura

1. Chung LP., Waterer G. Thompson PJ: Pharmacogenetics of β2 adrenergic receptor polymorphisms , long - acting β2- agonists and asthma. Clinical & Experimental Allergy 2011 (41): 312- 326

2. Hall IP., Pharmacogenetics of Asthma. CHEST 2006; 130: 1873-1878.

3. Hanania NA et al, Clinical Implication of the intrinsic efficacy of beta-adrenoreceptor drugs in asthma: full, partial and inverse agnonism. Curr Opin Pulm Med 2010;16: 1-5

4. Lima JJ., Pharmacogenetics of Asthma. Curr Opin Pulm Med 2009;15(1): 57-62

5. Metzeger NL., Rockler DR et al, Confirm β16 Arg/Arg Polymorphism in a Patient with Uncontrolled Asthma. The Annals of Pharmacotherapy 2008;42: 874-81

6. Wechsler ME, Kunselman SJ,Chinchilli VM et al. Effect of β2-adrenergic receptor polymorphism on response to long-acting β2 agonist in asthma (LARGE trial): a genotype-stratified, randomised, placebo-controlled, crossover trial. The Lancet, 2009 374,(9703) :1754 - 1764

7. http://www.ginasthma.org/uploads/users/files/GINA_Report_2011.pdf

8. Gerson Lehman Group, The Low Down On LABA´ s, 2008: www.glgroup.com

FDA Drug Safety Communication: New safety requirements for long-acting inhaled ashtma medications called Long –Acting Beta Agonists (LABAs).www.fda.gov/Drugs/DrugSafety

9. Nelson HS., Weiss ST., Bleecker ER et al, The Salmeterol Multicenter Asthma Reasearch Trial. CHEST 2006; 129: 15- 26.

10. Rachelefsky G., Asthma Guidelines and Effective Utilization of Long-Acting Beta-Agonists, Presented by http://www.medscape.org/viewarticle/537727

11. Wells KE., Peterson, EL et al. ACAAI/AAAAI Joint Task Force Report. J.Allergy Clin Immunology Available online 26 January 2012

12. Haney S., Hancox RJ. Overcoming beta-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respiratory Research 2007, 8:19 doi:10.1186/1465-9921-8-19

13. Bateman ED et al, Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-ARg/Arg patients with asthma. JACI 2011; 128: 315-22

14. Haney S., Hancox RJ. Tolerance to bronchodilation during treatment with long-acting beta-agonists, a randomised controlled trial. Respiratory Research 2005, 6:107 doi:10.1186/1465-9921-6-107I

zpět na seznam abstrakt