Abstrakta přednášek - Astma Litomyšl 2017

Abstrakta přednášek

 


14. ročník, květen 2015 (zpět na seznam abstrakt)

Autoimunitní limbické encefalitidy
MUDr. Jiří Novák
Alergologie a klinická imunologie při ÚVN Praha

Autoimunitní limbické encefalitidy (LE) je skupina zánětlivých onemocnění mozku, postihující především funkce limbických struktur v jeho mediální temporální oblasti. Jde zejména o amygdalu a hipokampus, ale někdy současně i jiné oblasti centrálního a periferního nervového systému. Patogenní mechanismy jsou zde založeny na imunitních procesech. Poprvé byla diagnóza limbické autoimunitní encefalitis stanovena v r. 1968. Potom se udávalo, že se LE vyskytují extrémně vzácně a jsou téměř výlučně spojeny s maligními nádory. Byla známa i jejich velmi špatná prognóza pro neúčinnost jakékoli léčby. Tyto údaje se však dnes již spíše týkají dříve známých LE.

Původně popisované limbické encefalitidy vytvářejí skupinu onemocnění, která byla definována ještě před začátkem 21. století objevem nitrobuněčných autoprotilátek, reagujících s antigeny uvnitř neuronů. Pro blízký vztah k tumorům se tyto intracelulární antineurální protilátky nazývají také protilátky paraneoplastické nebo onkoneurální. Zjištění těchto autoprotilátek podpořilo úvahy o autoimunitním původu LE. Jejich průkaz dnes rozhoduje o diagnostice jednotlivých druhů LE a usnadňuje orientaci v klinických souvislostech. Např. pro LE s protilátkami anti-Hu je typický současný výskyt malobuněčného plicního karcinomu, pro protilátky anti-Ma2 tumory germinálních buněk testes. I dalším nálezům protilátek (anti-CV2/CRMP5, Ampiphysin a jiné) odpovídají konkrétní tumory. Hlavním imunopatogenním činitelem jsou u této skupiny limbických encefalitid mechanismy závislé na cytotoxických T-lymfocytech.

V r. 2001 byla objevena skupina le s protilátkami proti povrchovým strukturám neuronů, konkrétně proti napěťově řízeným draslíkovým kanálům (VGKC). Později bylo zjištěno, že cílem těchto protilátek není přímo iontový kanál, ale proteiny s ním vázané v komplexech – LGI1, CASPR2, DPPX a contactin. Tato postupně se rozšiřující skupina LE jeví některé vlastnosti odlišné od předchozí skupiny klasických LE s protilátkami nitrobuněčnými. Od roku 2010 nastává období prudkého nárůstu poznatků o nově objevovaných limbických encefalitidách s povrchovými protilátkami. Tyto autoprotilátky jsou zaměřeny zejména proti epitopům na neuronálních membránách, synaptickým proteinům a receptorům a také proti bílkovinám secernovaným do synaptických štěrbin. Jejich tvorba přibližně u poloviny pacientů s nádory nesouvisí. K primárním patogenním účinkům povrchových autoprotilátek dochází většinou jejich přímým působením na cílové antigeny. LE s protilátkami proti povrchovým strukturám se v podobě nově stanovených diagnóz představují, alespoň v některých případech, jako relativně častější primární onemocnění, nezřídka nezávislé na nádorech a s podstatně častější příznivou odpovědí na léčbu. Jsou charakterizovány pěti základními, společnými rysy: 1. Cílové epitopy jsou extracelulární. 2. Vazba protilátky na antigen je patrná u buněk exprimujících na povrchu cílový protein nebo receptor. 3. Protilátky samy narušují funkci, případně i strukturu cílového antigenu. 4. Účinek protilátek je často reversibilní. 5. Klinický model se podobá modelu farmakologickému, kde je poškozený cílový autoantigen.

Antigeny příznačné pro limbický systém, proti nimž působí limbické povrchové autoprotilátky, mohou být v menších množstvích exprimovány téměř kdekoli v nervovém systému. Vysokých koncentrací však dosahují zejména v hipokampu a amygdale, někdy i jinde v CNS. Nejčastějším z antigenů, proti nimž působí povrchové autoprotilátky, je receptor pro N-methyl-D-aspartát (NMDAR), resp. jeho podjednotky NR1 a NR2. NMDAR limbická encefalitis je nejčastější z této skupiny, vyskytuje se u 55 % pacientů s LE s protilátkami proti povrchovým receptorům. Dále je to receptor pro alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionovou kyselinu (podjednotky GluR1 a GluR2) = AMPAR (4% z LE s povrchovými protilátkami ), receptor typu „b“ pro gama-aminomáselnou kyselinu = GABAbR (5%) a několik proteinů asociovaných s napěťově řízenými kaliovými kanály a současně uvolňovaných do synaptické štěrbiny, např. leucin-rich, glioma-inactivated protein 1 = LGI1 (30%), contactin-associated protein-like 2= CASPR2 (4%) nebo dipeptidyl-peptidase-like protein-6 = DPPX (< 1%). Nově byly jako autoantigeny identifikovány receptor Glycinu 1 = GlyR (2%), metabotropní receptor pro glutamát = 5-mGluR5 (< 1%), receptor typu „a“ pro gama aminomáselnou kyselinu = GABAaR a další. Jednotlivé diagnózy LE se jmenují podle uvedených cílových antigenů, resp. jejich autoprotilátek - například (anti) AMPAR limbická encefalitis. Mnoho pacientů má navíc ještě další, přídatné autoprotilátky, například typu ANA, anti dsDNA, anti kardiolipin, proti TSH receptoru, thyreoperoxidáze (TPO), dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD) a další.

Imunitní mechanismus vzniku limbických encefalitid. Je zřejmé, že T-lymfocyty mediovaná autoimunita je klíčový patogenní faktor mnoha klasických paraneoplastických neurologických onemocnění, spojených s autoprotilátkami specifickými pro intracelulární epitopy. Naproti tomu je zřejmé, že povrchové, membránové a synaptické autoprotilátky působí patogenně vazbou s jejich autoantigeny (často receptory), která vede k úbytku nebo poruše cílových struktur a tím k nedostatku funkčních receptorů dotyčné epitopy obsahující. V některých případech jde zřejmě i o zprostředkování patogenních reakcí aktivací komplementu. Autoprotilátky se tvoří nejčastěji v kostní dřeni a dostávají se do mozku přes hematoencefalickou bariéru. U některých diagnóz se však objevují infiltráty plazmatických buněk v CNS, které tam autoprotilátky secernují. Tyto mechanismy jsou často reversibilní u autoimunitní synaptické encefalitis po adekvátní imunoterapii. Musí však být zahájena co nejdříve.

Nejčastější z limbických encefalitid je typ anti-NMDAR. Na její patogenezi a mechanismy buněčných a synaptických účinků působení protilátek proti receptoru NMDA je následující pohled: funkčně provázané AMPA a NMDA receptory jsou lokalizovány v postsynaptických membránách v dané hustotě. Pacientovy protilátky v CNS se váží selektivně na receptory NMDA v synapsích i mimo ně. NMDA receptory, které byly vázány s protilátkami, jsou internalizovány do nitra buněk, což vede k jejich úbytku na povrchu. Další synaptické struktury, jako je postsynaptický receptor AMPA nebo PSD 95, jsou v důsledku toho nefunkční stejně jako větvičky presynapticky zakončených dendritů. Rychlý a selektivní pokles receptorů NMDA z membrán neuronů je závislý na titru autoprotilátek a se snížením titrů je zase reversibilní.

Příznaky LE. V důsledku reakcí autoprotilátek s výše uvedenými antigenními strukturami dochází u LE často k pestrým příznakům a syndromům. Nejčastějšími z nich jsou subakutně rozvinutá porucha paměti, epileptické záchvaty a psychické poruchy. Vyskytují se u převážné většiny pacientů. Variabilita dalších příznaků je vysoká, vedle pestrých polysymptomatických stavů existují i monosymptomatické – např. isolované epileptické projevy (autoimunitní epilepsie) nebo psychiatrická onemocnění. Pro LE velmi typická porucha paměti se při vyšetření snadno „ztrácí“ mezi na první pohled nápadnějšími příznaky, jejichž nejrůznější kombinace mohou svádět k chybným diagnózám. K takovýmto omylům může docházet zejména na začátku nemoci, kdy je obzvláště třeba neodkladná imunoterapie. Např. nesprávná diagnóza primární psychické poruchy včetně psychóz (místo LE) pacienta směřuje na psychiatrii. Neodhalení příčiny stavu znamená nejen nesprávnou léčbu, ale může se tím pozbýt i vodítko k včasnému odhalení případného maligního tumoru, příznačného pro určitou LE. Dále, autoimunitní epilepsie bez jiných symptomů může zůstat také neodlišeným stavem, který by měl mít svůj specifický léčebný přístup.

K hlavním okruhům poruch při LE patří: 1. Kognitivní poruchy (poruchy paměti, pozornosti, abstraktního myšlení, řeči, vyjadřování a porozumění). 2. Poruchy vědomí - kvalitativní (zmatenosti) nebo kvantitativní (až po koma). 3. Epileptické záchvaty často pocházejí z temporálního laloku, fokální nebo generalizované, jakéhokoli typu (parciální simplexní, parciální komplexní, generalizované tonicko klonické i status epilepticus). 4. Další neurologické poruchy. Poruchy svalového tonu a hybnosti – dystonie, katatonie, parkinsonismus, rigidita, myotonie, chorea, okulogyrické krize. Afázie, mutismus. Poruchy spánku. 5. Psychiatrické poruchy. Psychotické příznaky – halucinace, manické a depresivní stavy. Úzkost. Afektivní poruchy. Změny osobnosti. Poruchy chování. 6. Hypothalamické poruchy. Autonomní nestabilita - poruchy dechu, hypoventilace až apnoe, poruchy srdečního rytmu. Poruchy termoregulace, endokrinopatie a minerálové dysbalance, např. hyponatremie. Poruchy spánku ve smyslu nespavosti nebo hypersomnie. 7. Extrapyramidové syndromy a poruchy periferního nervstva. Myoklonus, myokinie, dyskinézy. Hyperexcitabilita periferních nervů. 8. Mozečkové poruchy. 9. Poruchy dalších oblastí a struktur CNS.

Odhady četnosti výskytu LE sotva mohou odpovídat realitě pro obecně menší zkušenost s těmito diagnózami a nižší dostupnost vyšetření antineuronálních protilátek. Na specializovaném klinickém pracovišti pro etiologii encefalitid v Kalifornii byly autoimunitní encefalitidy již vyhodnoceny jako onemocnění častější než jakákoli encefalitida virová. U většiny typů je výrazná závislost výskytu na pohlaví a věku. Některé LE se zase mohou vyskytovat v každém věku, od kojenců nebo větších dětí. Pro jiné je zase příznačný věk dospělých nebo seniorský. Ve FN v Praze - Motole za 2 roky diagnostikovali 15 onemocnění anti NMDAR, z toho 6 u dětí. Ostatní LE mělo dalších 12 pac.

Laboratorní vyšetření. Pro upřesnění nálezů a někdy nízkou specificitu klinických projevů LE jsou důležitá laboratorní vyšetření. Na NMR mozku mohou být ve FLAIR a T2 sekvencích patrné hyperintensní signálové změny v jedné nebo obou mediálních oblastech a temporálních laloků s maximálním postižením amygdaly, hipokampu a případně temporálních pólů. Tyto změny mohou být i značně nenápadné a odečítání nálezu proto vyžaduje zkušeného odborníka. Nespecifické jsou základní nálezy v mozkomíšním moku, navíc pozitivní jen u části pacientů. Bývá to hraniční počet či mírný nárůst lymfocytů, mírně zvýšená koncentrace proteinů (< 1,5 g/l). Významné jsou ale zvýšený IgG index a nález oligoklonálních řetězců. Časté jsou i nálezy na EEG - epileptické grafoelementy nebo zpomalená aktivita. Kombinace laboratorních vyšetření s klinickými symptomy na diagnózu LE někdy již ukazuje.

Jediným specifickým nálezem, často rozhodujícím pro diagnózu i prognózu LE jsou antineuronální protilátky v krvi a mozkomíšním moku. Klasifikace LE je tak založena na souvislosti druhu autoprotilátek s klinickými projevy a případně nádorovou etiologií. Jsou-li protilátky přítomné ve vysokých koncentracích, bývají někde považovány až za patognomický nález. Vysoce signifikantní nález autoprotilátek je již jejich zjištění v krvi.

Diferenciální diagnóza autoimunitních limbických encefalitid zahrnuje následující onemocnění, u kterých se také mohou manifestovat poruchy funkce limbického systému. Jde zejména o virovou encefalitis (HSV, HHV6 VZV), systémový lupus erythematodes, Sjӧgrenův syndrom, antifosfolipidový syndrom, autoimunitní vaskulitis, Hashimotovu encefalitis a další. Existuje také větší počet autoimunitních poškození mozku, převažující v jiných oblastech než limbických. Např. protilátky proti receptoru pro dopamine-D2 byly zjištěny u Sydenhamovy chorey a podskupiny pacientů s Tourettovým syndromem, také však u poststreptokokových postižení mozku (např. chorea minor, dystonie, motorická hyperaktivita, epilepsie, poruchy spánku, poruchy paměti). Mezi poststreptokoková autoimunitní onemocnění se v současnosti řadí i pandemie Economovy encefalitis lethargica, která proběhla před sto lety. Ostatní postižení mozku k odlišení od LE jsou jeho toxická, neurodegenerativní, vaskulární a nádorová onemocnění.

Léčebně se u LE při neúspěchu kortikoterapie využívají intravenosní imunoglobuliny (IVIG), plazmaferéza nebo novější selektivní IgG imunoadsorpce. Z léků imunosupresiva, obzvl. cyklofosfamid. Biologická léčba - antagonista CD20+ B lymfocytů rituximab případně další přípravky. Terapeutické úspěchy se nezřídka dostavují, poruchy limbického systému bývají často reversibilní. U některých LE však zase hrozí různě pravděpodobné relapsy.

Literatura:

  1. Krýsl D., Elišák M. Autoimunitní encefalitidy. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(1): 7 – 23.
  2. Vincent A. Autoimmune encefalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: e3 doi:10.1136/jnnp-2014-308883.15

zpět na seznam abstrakt