Abstrakta přednášek - Astma Litomyšl 2017

Abstrakta přednášek

 


11. ročník, květen 2012 (zpět na seznam abstrakt)

Vitamin D, slunce a kůže
Doc. MUDr. Karel Ettler, CSc., Klinika nemocí kožních a pohlavních FN a LF UK, Hradec Králové

Úvod


Ultrafialové záření (UV) je obsaženo ve slunečním světle, ale také je produkováno umělými zářiči, ať už dermatologickými léčebnými přístroji nebo komerčními solárii. Na zemský povrch dopadá UVA (320-400 nm) a UVB (290-320 nm), kratší vlnové délky jsou odfiltrovány atmosférou, zejména pak její ozónovou vrstvou. UV záření proniká do pokožky, UVA pak hlouběji i do koria. Oba typy UV záření mají řadu biologických účinků, vyvolávají zarudnutí, pigmentaci (kvůli které se většina lidí opaluje), ale také z dlouhodobého pohledu aktinické stárnutí kůže a kožní nádory včetně rakoviny. UVB navíc umožňuje v pokožce fotosyntézu vitaminu D, který je potřebný pro celou řadu dějů v těle (3). A zde vzniká zásadní rozpor – je opalování užitečné nebo škodlivé?


UV karcinogeneze a pigmentace


UV ozáření způsobuje poškození DNA, které pak vede ke karcinogenezi. Zarudnutí je primárně způsobené UVB, které je tak mnohem účinnější ve vyvolání zánětu než UVA. V myších experimentech UVB 1000x – 10000x účinněji vyvolalo kožní rakovinu. Možná proto se UVB považovalo původně za jedinou část spektra s karcinogenním účinkem. Později se ukázalo, že i UVA vytváří poškození DNA typu cyklobutan-pyrimidinových dimerů a mutací se záměnou cytosinu za thymidin.


Za normálních okolností je p53 (tumor-supresorický gen) stimulován slunečním zářením, zvyšuje opravy DNA, zastavení buněčného cyklu a apoptózu poškozených keratinocytů. Avšak p53 sám je citlivý na mutagenezi: jeho mutace jsou zjišťovány v kožních prekancerózách i na místech exponovaných slunečnímu záření. Vznikají tak keratinocyty rezistentní k apoptóze, které se stávají základem pro agresivní spinaliomy.


Aktivace p53 také vede k transkripci pro-opiomelanocortinového (POMC) genu a dalších prozánětlivých cytokinů. POMC v ozářených keratinocytech vyvolá zvýšené uvolňování alfa-melanocyty-stimulujícího hormonu (α-MSH) a pak i signály pro melanocyty přes receptor pro melanocortin 1 (MC1R). To odstartuje zvýšenou melanogenezi, diferenciaci a přenos melanosomů do keratinocytů, které způsobí pigmentační odpověď. Bylo prokázáno, že chybění p53 je spojeno s absencí pigmentační odpovědi, podobně i poškozený MC1R brání pigmentační odpovědi. To je patrné u rusovlasých, kteří ztratili funkční polymorfizmus MC1R a po oslunění rudnou, aniž by tmavli.


Bezpečné opalování


Tento pojem se stále diskutuje. Jeden z pokusů o definici zní: „přiměřené ztmavnutí je u osob, které mohou pigmentovat tou nejchytřejší cestou, jak maximalizovat potenciální výhody slunění a minimalizovat potenciální rizika spojená s příliš velkým či naopak malým osluněním“. Jenže z předchozího vyplývá, že ztmavnutí po UV ozáření se neobejde bez poškození DNA, zatímco poškození DNA může proběhnout bez následné pigmentační odpovědi. Tzn., že každé UV navozené ztmavnutí je zatíženo rizikem karcinogeneze a to i za podmínek, kdy je mnohonásobně podprahově nižší, než stačí k vyvolání klinicky patrného zánětu a zarudnutí. To platí i pro UVA, kdy v myších modelech dávky stonásobně nižší (než aby vyvolaly erytém) způsobily kožní rakovinu. Na lidských dobrovolnících chronické UVA ozařování vedlo k vyšším kumulativním změnám kůže než ozařování polychromatickým světlem solárního simulátoru (erytému, epidermální hyperplázii, depleci Langerhansových buněk, zánětlivé infiltraci koria, k depozitům lysozymu na elastických vláknech). Krátká izolovaná ozáření UVA k těmto změnám nevedla. To potvrzuje kumulativní povahu UVA vyvolaných poškození při relativně nízkých dávkách i to, že akční spektrum pro akutní poškození nemusí být identické s tím, které vyvolává chronická poškození kůže (8). Také důvod přípravy na slunnou dovolenou poněkud pokulhává: u osob s dobrou pigmentací vyvolá UVA zejména časnou pigmentační odpověď (IPD) oxidací preexistujícího melaninu, která je však dočasná a nemá výrazný fotoprotektivní účinek před zarudnutím nebo poškozením DNA. Pozdní pigmentace (nová syntéza melaninu) závisí na schopnosti jedince, a také na použitém spektru (hlavně UVB), poskytuje fotoprotekci odpovídající maximálně ochrannému faktoru (SPF) 3. Vizuálně stejné ztmavnutí navozené UVA však poskytuje fotoprotekci maximálně SPF 1,3. Mluvit tedy o „bezpečném“ opalování je přinejmenším zavádějící.


Efekty vitaminu D na zdraví


Nedostatek vitaminu D je považován nyní za situaci se zvýšenými zdravotními riziky, zejména citlivosti na rakovinu (některé typy rakoviny), podobně i zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (2). Za optimální sérovou hladinu 25(OH)D3 z tohoto pohledu u dospělých se považuje 80 nmol/l, ale stále se o ní diskutuje.


Další pozornost se zaměřila na polymorfizmus receptoru pro vitamin D (VDR), který je klíčový pro vazbu vitaminu D na buňku a spuštění signální cesty. Prokázalo se, že alela f proteinu VDR je méně účinná a může tak zvyšovat riziko rakoviny (obzvláště při nízkých hladinách vitaminu D). Nedostatek vitaminu D se může projevovat svalovou slabostí, difúzní bolestí svalů i poruchou chůze. VDR je přítomen ve svalové tkáni a je důležitý pro vývoj svalu, ale také zesiluje svalové stahy.


Vitamin D může pravděpodobně hrát úlohu i v imunitních odpovědích na infekce – tuberkulózu nebo virové a bakteriální infekce dýchacího traktu. VDR je lokalizován na mnoha imunokompetentních buňkách (B a T lymfocytech, neutrofilech, makrofázích). Také existuje vztah mezi toll-like receptory a vitaminem D podporovanou přirozenou imunitou. Nízká hladina 25(OH)D3 u bílé populace zvyšuje riziko vzniku roztroušené sklerózy, hlavně v mladém věku pod 20 let. Příjem vitaminu D snižuje riziko vzniku diabetu I. typu, existují údaje, že příznivě působí i u diabetu II. typu.


Získávání vitaminu D ozářením kůže


Přirozené slunění


U osob s fototypem III k fotosyntéze 400 IU vitaminu D na 42° s. š. postačí každodenní ozáření po dobu 3-8 minut poledním sluncem mezi dubnem a říjnem na 25,5% tělesného povrchu. Stejným osobám pak postačí 3-6 minut polední expozice celoročně na 25° s. š. k syntéze 400 IU. Vitamin D vzniká rychleji u osob s nižším fototypem. K získání doporučené denní dávky vitaminu D 1000 IU je dle modelové aproximace potřeba ozáření ¼ tělesného povrchu ¼ MED (10).


Sluneční záření je navíc velmi značně ovlivňováno meteorologickými jevy – oblačností, ozónovou vrstvou, polutanty, denní a roční dobou a v praxi těžko měřitelné. Také věk respondenta je důležitý – stařecká pokožka je tenčí, atrofická a má 4x – 5x nižší schopnost tvorby vitaminu D po UVB ozáření než u 30-letého člověka (11). Údaje o dětské kůži nejsou jednoznačně k dispozici; v kojeneckém věku, kdy je pokožka tenká, lze očekávat nižší schopnost syntézy vitaminu D, s narůstajícím věkem se blíží kapacitě kůže v mladé dospělosti.


Fototerapie


Fototerapie je poměrně jednoduchý způsob léčby různých dermatologických onemocnění. Nabízí se proto myšlenka, zda ji nepoužít k doplnění deficitního stavu vitaminu D. Pro fotosyntézu vitaminu D v kůži je aktivní spektrum UVB 290-315 nm, s maximem 300 ± 5 nm. Studie prokázaly, že k efektivnějšímu zvýšení 25(OH)D3 dochází po širokospektrém (BB) UVB [než po úzkospektrém (NB) UVB, který je dnes častěji používaný]. Hladina 25(OH)D3 stoupá rychleji zpočátku fototerapie a u osob s nižší hladinou 25(OH)D3. Při fotochemoterapii PUVA nárůst metabolitů vitaminu D nebyl pozorován. Pokud se srovnával efekt nárůstu 25(OH)D3 po BB UVB fototerapii u zdravých dobrovolníků a nemocných s psoriázou, docházelo k rychlejšímu zvýšení vitaminu D u psoriatiků. To je konzistentní s předchozími výzkumy, které dokladují vitamin D jako regulátor v řadě proliferativních i zánětlivých dějů včetně psoriázy. To je považováno za jeden z mechanizmů léčebného účinku fototerapie při psoriáze (9).


Při vrozeném defektu receptoru pro vitamin D nebo poruše aktivity α1-hydroxylázy, enzymu, který umožňuje hydroxylaci 25(OH)D, však tento způsob tvorby vitaminu D selhává (5) a od narození je nutná substituce.


Nicméně pro známé nežádoucí účinky nelze BB UVB doporučit jako všeobecný léčebný prostředek k doplňování hladiny vitaminu D, snad jen jako alternativní metodu při malabsorpčních syndromech nebo nesnášenlivosti farmakologických preparátů s vitaminem D. Pro dětský věk toto doporučení platí dvojnásob.


Solária a vitamin D


U uživatelů solárií se prokazuje vyšší hladina vitaminu D. Může být způsobena tím, že uživatelé solárií se také sluní a to významně déle než ostatní. Také obsah UVB (zejména kolem 300 nm) ve spektru solária významně ovlivní hladinu vitaminu D3: lampy s obsahem UVB do 1,4% vedou k více jak dvojnásobném zvýšení hladiny vitaminu D než s emisí do 0,5% UVB. Obsah UVB však zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Lidé s nízkým fototypem I a II sice snadno rudnou, ale maximální fotosyntézy vitaminu D dosahují velmi rychle. Kvůli hlavnímu spektru (UVA) i díky nedostatku dozimetrie však solária nemohou být léčebným prostředkem nedostatku vitaminu D.


Příjem vitaminu D potravou


Lidské mateřské mléko je chudé na vitamin D, proto přikrmování rybím tukem (dnes Vigantolem® sol.) se stalo obligátním pokynem kojeneckých poraden. Pokud pak během života má člověk vyváženou stravu, je přísun vitaminu D zpravidla dostatečný. K nejvydatnějším zdrojům patří mořské ryby (tresčí játra, losos, sardinky, sleď, tuňák, apod.), sýry, máslo, vejce, jogurt, játra. V USA se vitaminem D obohacují některé potraviny (např. mléko, rostlinné tuky, pomerančová šťáva), v ČR pouze rostlinné tuky (Flora®, Rama®) (4).


Ve stáří pak s hrozbou osteoporózy a sníženou fotosyntézou vitaminu D v atrofické pokožce potřeba přísunu vitaminu D narůstá. V těchto případech lze sáhnout i k farmakologické suplementaci vitaminu D2 (Calciferol® sol., Vitamin AD® cps.) nebo účinněji D3 (Vigantol® sol., Alpha D3® tob.).


Opatření


V červnu 2009 Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) zařadila solária do I. skupiny lidských karcinogenů založené na datech z nárůstu rizika melanomu kůže a oka (6). Toto riziko i převažující UVA spektrum solárií (neefektivní k fotosyntéze vitaminu D) vede k nedoporučení solárií jako prostředku k doplnění vitaminu D v obecné populaci.


Dostačující hladina vitaminu D může být docílena 5-30 minutami expozice polednímu slunci 2x týdně na oblast obličeje, paží, lýtek nebo zad, zdravou dietou nebo lékovou suplementací. AAD (Americká akademie dermatologie) vydala doporučení pro denní dávku vitaminu D (1000 IU), aby nedošlo k insuficienci – přitom klade důraz na fotoprotekci. FDA v r. 2009 vydala technické specifikace pro solária, expoziční schémata, předpisy pro brýle i varovné prohlášení o riziku kožní rakoviny a předčasného stárnutí kůže. Dávkovací doporučení založené na fototypu se týkalo zahájení soláriové kůry s dávkou nižší než ¾ MED 3x týdně vystoupané až do udržovací dávky maximálně 4 MED 1x týdně či 1x za 14 dní. Zkušenost však ukázala, že až 95% zákazníků tato doporučení překračovala a 58% se popálilo (jiné studie udávaly 18-55% popálených). Nárůst mladých návštěvníků solárií spojený s vyšším rizikem vzniku kožní rakoviny v pozdějším věku vedl WHO k doporučení zákazu vstupu osob mladších 18-ti let do solárií. V některých státech USA váží vstup mladistvých do solárií písemným souhlasem rodičů, někde za limit zákazu považují 14 let. AAP (Americká akademie pediatrie) také zdůrazňuje úlohu dětských lékařů v preventivních opatřeních v dětské populaci jako je fotoprotekce a vyhýbání se rizikové solární i umělé UV expozici (1). Pro provoz solárií by se měla vyžadovat přísnější opatření, jako je důsledné podepisování informovaných souhlasů zákazníky, pravidelná měření UV intenzity, správné školení obsluhy, sanitárních opatření a dodržování všech technických předpisů provozu. Ve 32% probíhají kontroly méně často než 1x ročně, vázlo i udělení pokut. Nejen vytvoření správné legislativy týkající se provozu solárií, ale zejména jejich implementace do provozní praxe a dohled nad dodržováním jsou nutnými podmínkami ochrany obyvatelstva před škodlivými účinky umělého UV záření.


V evropských zemích, jako je Německo, Itálie, Francie, je legislativa ve vztahu k soláriím vyřešena. V Rakousku bylo nově přijato opatření k zákazu vstupu osob mladších 18 let do solárií s platností od září 2011. V ČR je tato regulace zatím v nedohlednu a, i když se Česká obchodní inspekce snaží zavést kontroly a regulace solárií (7) a do dvou let zkontrolovat všechna solária, tento opalovací průmysl zatím spokojeně kvete dál.


Závěr


Doba těžkého deficitu vitaminu D již od dětství spojená se vznikem křivice (rachitis) je, doufejme, zažehnána. Význam lehčí či těžší insuficience vitaminu D je nyní intenzivně zkoumán. Při prevenci a léčbě nedostatku vitaminu D je však nutné zohlednit známé nežádoucí účinky UVB expozice.

Literatura


  1. AAP Issues Guidelines on Limiting Sun Exposure in Children. Clinical Review, Medscape Education, February 2011.

  2. Bischoff-Ferrari H. Health effects of vitamin D. Dermatol. Therapy 2010; 23 (1): 23-30.

  3. Broulík P. Diferenciální diagnóza hypokalcemie. Interní Med. 2009; 11 (11): 507-510.

  4. Čepová J. Vitamin D, jeho význam a suplementace vitaminem D u pacientů s osteoporózou. Farmakoterapie 2008; 4 (6): 657-661.

  5. Diehl JW, Chiu MW. Effects of ambient sunlight and photoprotection on vitamin D status. Dermatol. Therapy 2010; 23 (1): 48-60.

  6. El Ghissassi F, Baan R, Straif K, et al. A review of human carcinogens – part D: radiation. Lancet Oncol. 2009; 10: 751-752.

  7. Ettler K. Tanorexie a solária. Dermatol. praxi 2010; 4(2): 86-89.

  8. Lavker RM, Gerberick GF, Veres D, Irwin CJ, Kaidbey KH. Cumulative effects from repeated exposures to suberythemal doses of UVB and UVA in human skin. J. Am. Acad. Dermatol. 1995; 32: 53-62.

  9. Sage RJ, Lim HW. UV-based therapy and vitamin D. Dermatol. Therapy 2010; 23 (1): 72-81.

  10. Terushkin V, Bender A, Psaty EL, Engelsen O, Wang SQ, Halpern AC. Estimated equivalency of vitamin D production from natural sun exposure versus oral vitamin D supplementation across seasons two US latitudes. J. Am. Acad. Dermatol. 2010; 62 (6): 929-934.

  11. Tsiaras WG, Weinstock MA. Commentary: Ultraviolet irradiation and oral ingestion as sources of optimal vitamin D. J. Am. Acad. Dermatol. 2010; 62 (6): 935-936.

zpět na seznam abstrakt