Abstrakta přednášek
Epitelové buňky – integrální součást obranných mechanismů plic
Jan Krejsek, Ústav klinické imunologie a alergologie, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Hradci Králové. (zpět na seznam abstrakt)
Slizniční povrchy dýchacího traktu představují svou rozlohou odhadovanou na 150 m2 obrovské rozhraní, které odděluje vnitřní struktury od vnějšího prostředí. Navíc toto rozhraní je vystaveno všem činitelům, které jsou přítomny ve vdechovaném vzduchu. Množství působků, včetně potenciálně škodlivých, které jsou obsaženy ve vdechovaném vzduchu je extrémní, protože ventilační objem je odhadován zhruba na 350 l/hod. Aby byla zajištěna vitální funkce plic, musí imunitní systém vytvořit podmínky, aby struktury odpovědné za výměnu plynů byly dostatečně chráněny jak před mikrobiálními podněty, tak poškozujícími noxami obsaženými ve vdechovaném vzduchu, včetně alergizujících částic.
Vytvoření fyziologických podmínek nutných pro výměnu plynů v plicním parenchymu představuje mimořádný úkol pro všechny složky, které se podílejí na udržení integrity tohoto rozhraní. Je třeba vidět komplexnost složek, které jsou v tomto úkolu angažovány. Ukazuje se, že mimo vlastních komponent imunitního systému, ať již ve složce vrozené imunity, či specifické imunity zprostředkované jak buněčnými, tak humorálními faktory, je nutné přičíst zásadní příspěvek epitelových buněk. Jejich bezprostřední podíl na obranné reakci nebyl až donedávna doceňován. Byly známy faktory slizničních povrchů dýchacích cest, které jsou považovány za fyziologické obranné bariéry. V současnosti však již máme dostatek důkazů, že epitelové buňky jsou integrální součástí komplexních obranných mechanismů na sliznicích dýchacích cest. Svým počtem převyšují buněčné elementy imunitní soustavy. Podílí se na indukci, udržování i regulacích obranných mechanismů. Pohybem řasinkového aparátu specializovaných buněk zajišťují očistné funkce. Sekrecí celého spektra látek s antimikrobiálními účinky, kterými jsou enzymy, složky komplementu, baktericidní peptidy, kolektiny, pentraxiny, inhibitory proteáz, vázající a neutralizující proteiny či vysoce reaktivní působky charakteru kyslíkových a dusíkových radikálů, se podílejí na bezprostředních obranných mechanismech namířených proti mikroorganismům. Navíc máme nyní dostatek důkazů, že epitelové buňky jsou schopny identifikovat signály nebezpečí ať již mikrobiálního původu, ale také environmentálních nox prostřednictvím dozorových receptorů různých rodin, např. rodiny TLR. Zásadní jsou však jejich regulační úlohy v udržení integrity dýchacích cest.
Přestože jsou epitelové buňky provázány komplexními spoji, které zabraňují pronikání nebezpečných látek do podslizniční vrstvy, umožňuje struktura epitelu interakci s dendritickými buňkami. Dendritické buňky prokazatelně i v epitelu dýchacích cest prostupují svými dendrity do lumen. Tímto způsobem jsou získávány vzorky bezpečných i nebezpečných vzorů, které se nacházejí na povrchu epitelových buněk a jsou zprostředkovány po zpracování specifické buněčné imunitě. Dendritické buňky vytvářejí komplexní síť protkávající celý epitel dýchacích cest. Zmiňované výběžky do lumen vysílají tzv. intraepitelové dendritické buňky. Bezprostředně komunikují s epitelovými buňkami prostřednictvím receptorů pro CX3 chemokin, zvaný fractalkine. Tento chemokin je produkován a exprimován převážně epitelovými buňkami. Aktivované epitelové buňky, které identifikovaly signály nebezpečí prostřednictvím dozorových receptorů, jsou schopny akumulovat intraepitelové dendritické buňky prostřednictvím cytokinů, např. MIP3?. Tento cytokin spolu s GM-CSF zajistí přežívání a další diferenciaci dendritických buněk nutnou k plnému uplatnění jejich fyziologických funkcí zaměřených na zpracování a prezentaci antigenů T lymfocytům.
Kvalita i kvantita podnětů, které dendritické buňky identifikují, spolu s cytokinovým mikroprostředím, ve kterém se nacházejí (v tomto případě zprostředkovaným především epitelovými buňkami), určí jejich další diferenciaci do funkčně odlišných subsetů, např. TH1, TH2, T-reg nebo TH17, pokud jmenujeme pouze základní z nich. Přítomnost interferonů INF-I či II zajistí jejich aktivitu směrem k cytotoxické TH1 vyvolané reakci. Přítomnost thymového stromálního lymfopoetinu produkovaného epitelovými buňkami, určuje vyzrávání směrem k subsetu TH2. Přítomnost interferonů III. typu (IL-28, 29) vede k diferenciaci do aktivit subsetu T-reg. Konkrétní cytokiny, které určují převažující TH17 reaktivitu nejsou dosud spolehlivě určeny.
V epitelových strukturách dýchacích cest se nacházejí B lymfocyty, které po adekvátní antigenní stimulaci a lymfocytární podpoře produkují IgA a IgE. Epitelové buňky produkují cytokiny, které vedou k akumulaci B lymfocytů. Epitel dýchacích cest např. tvoří s mukózou asociovaný epitelový chemokin (CCL28), který mimo chemoatraktivního působení pro B lymfocyty atrahuje také eosinofilní granulocyty a TH2 T lymfocyty. Epitelové buňky tvoří IL-6 a TNF? potřebné pro aktivaci B lymfocytů a izotypové přepnutí syntézy těžkých řetězců. Neodmyslitelná je účast epitelových buněk v přenosu sekrečních forem IgA, IgM přes epitelové vrstvy. Poruchy v tomto transepitelovém přenosu mohou zásadním způsobem narušit ochranné procesy na epitelech na sliznici dýchacích cest.
Epitelové buňky mají ústřední postavení v regulaci zánětových procesů. Tuto úlohu zprostředkovávají produkcí cytokinů s protizánětovými účinky (IL-10, TGF?), solubilními receptory a cytokiny, případně jejich antagonisty (sIL-1R), inhibitory proteolytických enzymů a inhibitory metabolismu kyseliny arachidonové (PGE2). Navíc k produkci těchto humorálních faktorů epitelové buňky v určité fázi aktivace exprimují regulační membránové proteiny, které zasahují tlumivě do interakcí s mnohými buněčnými složkami. Mezi takovéto protizánětové povrchové molekuly patří regulační molekuly rodiny B7, např. B7-H1. Buněčný substrát v zánětové odpovědi mohou likvidovat epitelové buňky prostřednictvím membránové molekuly FasL, která vazbou na korespondující receptor Apo/Fas stimuluje apoptózu buněk přirozené imunity.
Epitelové buňky dýchacích cest představují první úroveň obrany proti noxám vnějšího světa. Zapojují se integrálně do rozvoje zánětové odpovědi prostřednictvím svých dozorových receptorů. Vazba odpovídajících ligandů na dozorové receptory epitelových buněk spustí jejich aktivaci a tvorbu cytokinů. Svým působením na dendritické buňky určí cesty jejich další diferenciace v odlišné imunoregulační subsety. Odlišné subsety dendritických buněk určí, který z regulačních subsetů T lymfocytů (TH1, TH2, T-reg, TH17) bude stimulován a zprostředkovávají tedy, jaký charakter bude mít obranná reakce na povrchu epitelu dýchacích cest. V neposlední řadě se epitelové buňky aktivně zapojují do regulací zánětové reakce formou protizánětových a imunosupresivních látek a regulací apoptózy.
V současné době lze pozorovat stále větší úsilí vedoucí k hlubšímu pochopení zapojení buněk, které jsou mimo buněčný substrát imunity, do imunitní odpovědi. Ukazuje se obecně, že nelze vytvářet „etnické“ hranice mezi podílem buněčného substrátu imunitní odpovědi a podílem nehematopoetických elementů. Tento unifikovaný pohled na průběh fyziologických i patofyziologických reakcí našeho těla je podmínkou pro budoucí účinné terapeutické zásahy.
