Abstrakta přednášek
11. ročník, květen 2012 (zpět na seznam abstrakt)
Co je mezi senzitizací zprostředkovanou protilátkami IgE a orgánovými projevy alergie?
Prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc. Univerzita Karlova v Praze. Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové,
Ústav klinické imunologie a alergologie.
Alergická senzitizace je multifaktoriální proces, který je určen genetickou predispozicí jedince, epigenetickými proměnnými a neuchopitelnou množinou proměnných vlivů vnějšího prostředí s jejich kvalitativními, kvantitativními a kombinačními efekty. Z faktorů vnějšího světa lze zdůraznit expozici alergenům, složení výživy, absenci kojení, úroveň hygieny, expozici cigaretovému kouři, nespalitelným uhlovodíkovým částicím, které riziko alergické senzitizace zvyšují. Protektivně prokazatelně působí expozice mikrobiálním podnětům, zvláště přirozené střevní mikroflóře indukované kojením. Ztráta přirozených infekčních podnětů souvisejících s aktivní imunizací a s nadužíváním antibiotik zvláště v časné období života je dávána do souvislosti se zvyšující se prevalencí alergických nemocí. Je přijímáno, že o nastavení k fyziologické, či patofyziologické reakci na alergeny se rozhoduje v časné fázi života. Tyto časové představy je však doznávají změny s přibývajícími údaji o alergických onemocněních ve vysokém věku.
Z klinické praxe je dlouhodobě známa skutečnost, že u části vyšetřovaných osob, u kterých byla prokázána senzitizace pozitivním výsledkem kožních prick testů nebo stanovením protilátek IgE specifických pro alergen, nejsou prokazatelné klinické projevy imunopatologické reakce postihující orgány. Tito jedinci jsou po dlouhá léta studováni s ohledem na pravděpodobnost přechodu do klinicky manifestních forem alergického onemocnění. Studie jsou obvykle epidemiologicky zaměřené a nepřinášejí odpovědi na otázku, co je příčinou tohoto jevu. Současná koncepce popisuje alergický zánět jako imunopatologickou reakci, která vede k abnormálně akcentované aktivitě subsetu Th2 T lymfocytů, která má za následek tvorbu protilátek třídy IgE a akumulaci imunitních buněk v postižené tkáni, kterou označujeme jako alergický zánět. V klasické koncepci jsou za bezprostřední klinické projevy lokalizované v orgánech odpovědné žírné buňky. Žírné buňky exprimují vysokoafinní receptor pro Fc fragment IgE, který je na ně navázán. Expozice žírných buněk odpovídajícímu alergenu vede k jejich degranulaci s dobře známými efekty. Tyto předpoklady jsou pravděpodobně splněny u všech senzitizovaných jedinců. Klíč k rozdílné reakci je tedy třeba hledat jinde. Jsou-li žírné buňky stimulovány prostřednictvím jiných receptorů, např. receptorů PRR, nedochází k jejich degranulaci. Za těchto okolností vytvářejí spektrum cytokinů s jinými patofyziologickými dopady. Je překvapivé, jak málo pozornosti je zatím výzkumně této oblasti věnováno. Provedli jsme poměrně rozsáhlou literární rešerši, která nepřinesla zásadní shrnující informace. Proto jsou následující údaje opřeny o dostupné informace, se kterými je dále pracováno. Je zřejmé, že část našich úvah je vedena na úrovni analogií či dokonce spekulací. Mohly by však být základem pro širší diskusi na toto klinicky vysoce relevantní téma.
Své úvahy odvodíme z obohacení původní koncepce vzniku a rozvoje alergického zánětu o nové údaje, které se týkají identifikace signálů nebezpečí vnějšího světa, zvláště mikrobiálního původu, které označujeme jako vzory PAMP, prostřednictvím receptorů PRR, které jsou vyjádřeny v nejvyšší míře na buňkách vrozené imunity. Významně jsou však vyjádřeny také např. na epitelových buňkách, včetně plicního epitelu. Je prokázáno, že až na výjimky alergeny nejsou schopny přímo stimulovat dendritické buňky, které jsou klíčovou buněčnou populací sehrávající ústřední úlohu v indukci imunitní odpovědi. Alergeny musí působit společně s faktory vnějšího světa, zvláště již zmíněnými nebezpečnými vzory mikroorganismů PAMP. V experimentu na zvířatech je senzitizace možná pouze tehdy, pokud jsou alergeny podávány společně s hydroxidem hlinitým. Al(OH)3 způsobuje poškození buněk, které vede k uvolnění celého spektra endogenních nebezpečných vzorů tzv. DAMP. Odpovídá za sestavení inflamasomu a tvorbu prozánětových cytokinů IL-1beta, IL-18 a IL-33. V reálné situaci mohou DAMP vznikat v důsledku poškození buněk infekcí, škodlivinami vnějšího prostředí, či abnormální buněčnou smrtí. Endogenní signály nebezpečí jsou velmi rozmanité a jsou představovány např. uvolněním stresových proteinů hsp, uvolněním ATP mimo buňku, zvýšením extracelulární koncentrace iontů draslíku, zvýšenou přítomností solí kyseliny močové, uvolněním některých nukleoproteinů, jakými je např. HMGB1. Výčet musíme uzavřít také zvýšenou aktivitou oxidativního stresu. Přítomnost DAMP vzorů je identifikována membránovými nebo nitrobuněčnými senzorovými molekulami PRR a vede k vytvoření prozánětových podmínek. Podmnožina DAMP, označovaná jako „alarminy“, je schopna stimulovat diferenciaci dendritických buněk a zesílit zpracování a prezentaci antigenů. Tak je prostřednictvím dendritických buněk stimulována patřičná větev specifické T lymfocytární imunity. Na úrovni dendritických buněk je rozhodnuto i o skutečnosti, zda expozice danému podnětu povede k indukci tolerance. Tento fenomén je mimořádně komplexní a nebude v našem sdělení diskutován. Relevantní tématu alergické senzitizace je však indukce regulačních subsetů T lymfocytů, ke které opět dochází prostřednictvím dendritických buněk. Je pravděpodobné, že u jedinců bez klinických projevů alergické senzitizace mohou sehrávat pozitivní úlohu regulační T lymfocyty, jejichž význam byl v experimentální alergické senzitizaci již prokázán. Je pravděpodobné, že do komplexních regulací budou zasahovat další, dosud neobjevené subsety regulačních T lymfocytů.
V indukci alergické senzitizace u lidí s alergickou formou astmatu je na začátku komplexní interakce mezi epitelovými buňkami a subepitelovými dendritickými buňkami. Expozice alergenům vede k aktivaci epitelových buněk, které prostřednictvím receptorů TLR, CLR a receptorů PAR tvoří cytokiny stimulující Th2 T lymfocyty. Zejména se jedná o cytokin TSLP (tymový stromální lymfopoetin), dále G-CSF, IL-33. Vedle Th2 T lymfocytů atrahují cytokiny tvořené aktivovanými epitelovými buňkami také dendritické buňky. Ty po interakci s antigenními podněty odcházejí do regionálních lymfatických uzlin, kde stimulují odpovídající Th0 T lymfocyty a směrují jejich vývoj k subsetu Th2. Zcela analogicky induktivní fázi probíhá také reakce po následných expozicích alergenu. Kritický význam dendritických buněk je doložen výsledky experimentů na myších, u kterých byla selektivně odstraněna populace dendritických buněk. U takto manipulovaných myší dochází k histologicky prokázanému vymizení zánětu postihujícího dýchací cesty, včetně odeznění bronchiální hyperaktivity. V kontrastu, je-li experimentálně do těchto myší vnesena populace dendritických buněk kultivovaných v prostředí obohaceném o G-CSF, postižení dýchacích cest alergickým zánětem se vrací. Je zřejmé, že dendritické buňky v průběhu alergenní stimulace jsou schopny restimulovat efektorové funkce v rezidentních plicních lymfocytech mimo jiné i prostřednictvím kostimulačních interakcí. Vytvářejí chemokiny CCL17 a CCL22, které zajistí akumulaci Th2 T lymfocytů v plicní tkáni. Do našich úvah musíme zahrnout rovněž přítomnost, či nepřítomnost poškození plicního epitelu s uvolněním endogenních nebezpečných vzorů DAMP. Je tady zřejmé, že zánět či exacerbaci zánětu u nemocných s bronchiálním astmatem lze také vysvětlit stimulací komplexní zánětové odpovědi v přítomnosti endogenních signálů nebezpečí. Do jisté míry lze říci, že „alergická senzitizace“ může být u části nemocných pouze epifenomén.
